于禁投降后众人都对他很失望，尤其还有庞统做对比。在荆州吴国辗转好不容易回国，可是曹操早已死亡，曹丕很看不惯他，不久于禁就死了。
建安二十四年（219年），关羽围攻吕常于襄阳、围攻曹仁于樊城。曹仁命令庞德屯驻樊北 ，又向曹操请求援军。曹操准备让曹植带兵解救曹仁。但在命令到达曹植那里时，曹植却喝得酩酊大醉而不能受命。于是，曹操反悔，不再以曹植督领援军。
于禁督领七军，共三万人，去樊城协助曹仁。当时，曹仁据守的樊城被关羽攻打，但没有被包围。于是，曹仁命令左将军于禁、立义将军庞德等屯驻在樊城北部的低洼处（汉水河道的改道处）。时值秋季，关羽利用秋雨过多、汉水暴涨，将于禁连同庞德打的全军覆没。庞德宁死不屈，于禁举军投降，被关押在荆州江陵。 曹操得知于禁兵败后，哀叹良久，说：“于禁与我相知已有三十年，怎么面临险境，反不如庞德！”
于禁晚来失节，为了救助曹仁，与蜀将关羽决战于樊城，因暴雨连连，樊城遭遇水灾，魏军不擅长水战，被关羽打败，庞德宁死不屈，关羽怒将庞德斩于阵前。作为老将的于禁，在众人眼中铁骨铮铮、忠心不二的于禁却还不如庞德，投降于关羽，这真是跌破了众人的眼睛，曹操对于禁大失所望。投降后的于禁被关羽关押在蜀国的荆州地。
当初，于禁的老朋友——昌豨在投降曹军时，诸将认为应该把昌豨送往曹操处。于禁斥责诸将：“豨虽旧友，禁可失节乎？”于禁便斩杀了昌豨。如今，于禁却向关羽投降。经过两件事的对比，于禁被裴松之评价为：“围而后降，法虽不赦；囚而送之，未为违命。禁曾不为旧交希冀万一，而肆其好杀之心，以戾众人之议，所以卒为降虏，死加恶谥，宜哉！”
吕蒙攻破江陵后，于禁从荆州获释而到了东吴，有次和孙权同骑马出行。虞翻见二人并排十分不满，大骂于禁只是俘虏，没有资格与孙权并排；更手持马鞭要鞭挞于禁，孙权立刻喝止。随后孙权在楼船与群臣宴饮，于禁听到演乐曲时伤心流泪，虞翻又指责于禁是在装可怜。而于禁仍然称赞虞翻的忠义。
当关羽死后，于禁通过吴国孙权帮助回到了魏国，于禁可谓是历经了多番波折才回到母国，当时的魏国的君主已非曹操，而是曹丕了，于禁见到曹丕后痛哭不止，曹丕稍加安慰，但从此后不论于禁走到何处，均感觉背后有人戳着他的脊梁骨，指责他的卖国贼，指责他有何颜面回到魏国。于禁在魏国的日子可谓是如履薄冰，谨小慎微。
曹丕即位，孙权称臣。黄初二年（221年），孙权遣于禁回魏国。于禁回魏后，却遭受其他人的嘲笑。当时于禁的胡须和头发都雪白了，脸又消瘦。曹丕表面上对于禁表示安慰，任命他为安远将军。于禁拜谒曹操的陵墓时，曹丕却命人画关羽战克、庞德愤怒、于禁降服之状，于禁见到后，便因为觉得丢脸而羞愧得病死去，被追谥为厉侯。