东汉建安年间的赤壁大战前后，孙刘两大势力的联盟始终是决定天下走向的核心命脉。在江东的文臣武将大多主张迎降曹操、刘备集团也在战败后仓皇南逃的至暗时刻，鲁肃成了两边之间唯一的关键纽带，他以超越常人的战略远见，一手促成孙刘结盟，又在联盟最脆弱的时刻多次居中斡旋，避免双方走向彻底火并，为三国鼎立格局的形成，筑牢了最关键的外交根基。
鲁肃最初投奔孙权时，就以“榻上策”为江东定下了清晰的立国总纲。他明确向孙权提出，汉室已经不可能复兴，曹操的势力也不可能在短时间内被彻底铲除，江东最稳妥的发展路径，就是先鼎足江东、稳固根基，随后剿除黄祖、进伐刘表，把整个长江流域全部掌控在手中。这一规划里，联合一切可以联合的力量对抗北方的曹操，始终是江东对外战略的核心主线，也为后来孙刘联盟的建立埋下了最初的战略伏笔。
建安十三年，曹操率大军南下，荆州牧刘表病逝，荆州的局势瞬间崩盘。鲁肃第一时间向孙权提出，以吊唁刘表的名义亲赴荆州，联络刘备安抚刘表的部众，和刘备结成共同对抗曹操的联盟。他星夜兼程赶到南郡，才得知刘琮已经向曹操投降，刘备正带着部众仓皇向南撤退。鲁肃当机立断，直接在当阳长坂追上刘备，向他详细陈述了江东的实力和联合抗曹的利害关系，彻底打消了刘备想要南下投奔苍梧太守吴巨的念头，成功劝说刘备率军进驻夏口，和江东的势力形成犄角之势，为孙刘联盟的正式搭建打通了第一扇门。
曹操大军进抵赤壁之后，江东朝野上下几乎一边倒地主张投降，以张昭为首的文臣认为，曹操以朝廷的名义率军征讨，又占据荆州的水军优势，江东根本无力抵抗。唯独鲁肃没有附和众人的意见，他私下里拉住孙权，直接点明所有主张迎降的大臣，都是在为自己的私利谋划，根本不会为江东的安危考虑。他向孙权提议，立刻召回正在鄱阳的周瑜，同时坚定了孙权抗曹的决心，孙权当即拔出佩剑砍向面前的奏案，下令再有敢言迎降曹操者，如同此案。随后孙权任命周瑜为统帅，鲁肃担任赞军校尉，全力协助周瑜谋划军务，孙刘联军最终在赤壁大破曹操，奠定了三分天下的基础。
赤壁之战结束之后，鲁肃又力排众议，劝说孙权把荆州的南郡借给刘备，让刘备在荆州站稳脚跟。当时东吴的绝大多数将领都强烈反对借地，认为这是在给敌人增强实力。但鲁肃看得十分长远：此时江东单独面对曹操的数十万大军，防线的压力实在太大，把南郡借给刘备，相当于在曹操的正面多了一个强力的屏障，江东可以把主要兵力集中在东线的合肥方向，全力向北拓展淮南的疆域。远在北方的曹操得知孙权把南郡借给刘备的消息时，正在手中写信的他惊得连笔都掉在了地上，他比谁都清楚，鲁肃的这一步棋，彻底让他在短时间内再也没有机会一统江南。
后来孙刘双方因为荆州的归属产生激烈矛盾，关羽在荆州边境多次和东吴的部将发生摩擦，联盟随时都有破裂的风险。鲁肃始终以全局为重，多次主动写信和关羽沟通，甚至亲自前往陆口和关羽约定“单刀赴会”，当面和关羽交涉荆州的划分问题。他没有凭借武力强行挑起战事，而是凭借过人的外交智慧，最终和刘备集团达成了湘水划界的协议，双方平分荆州的长沙、桂阳、零陵三郡，用和平的方式化解了这场一触即发的内战，让孙刘联盟得以继续维持。
建安二十二年，年仅四十六岁的鲁肃病逝，他一死，孙刘联盟最重要的纽带就彻底断裂。吕蒙随后白衣渡江袭取荆州，孙刘双方彻底反目，接连爆发夷陵之战，两大集团元气大伤，再也无力改变北方曹魏一家独大的格局。后世的不少人都只看到鲁肃忠厚的一面，却忽略了他才是整个江东最具战略远见的外交家，他用自己的一生维系的孙刘联盟，是整个三国时代最具智慧的战略布局，没有他的居中斡旋，赤壁之战的胜利、三分天下的局面，根本就不可能出现。