建文元年七月，北平城内的燕王府外，布政使张昺、都指挥使谢贵带着朝廷的军队，正准备按建文帝的密令逮捕燕王朱棣。此前数月，削藩的利刃已经接连斩下周、代、齐、湘、岷五位藩王，朱棣在北平城内装疯卖傻数月，暗中却早已在燕王府内打造兵器、招募死士。他假意交出朝廷点名逮捕的王府官属，趁张昺、谢贵入府接人的瞬间设下伏兵，当场擒杀二人，随即命张玉、朱能率领燕军连夜夺下北平九门，仅用三天便完全控制了这座北方重镇，长达四年的靖难之役就此拉开序幕。
起兵之初，燕军仅凭北平一隅之地对抗坐拥全国资源的建文帝，兵力、粮草、地盘都处于绝对劣势。但常年驻守北平、数次率军出塞征讨蒙古的朱棣，拥有远超朝廷将领的实战经验，麾下的燕军将士都是常年在边塞与蒙古骑兵厮杀的精锐，战斗力远非内地调遣的南军可比。首战真定，他趁中秋夜奇袭雄县，一口气全歼南军先锋部队，随后在滹沱河畔击溃老将耿炳文的十三万北伐大军，逼得南军残部只能紧闭城门坚守不出。
建文帝随后换上李景隆统率五十万大军北伐，却给了朱棣彻底扭转战局的机会。李景隆素不知兵，率领大军围攻北平却久攻不下，朱棣趁机率轻骑奔袭大宁，用计挟持宁王朱权，收编了麾下带甲八万的精锐边军，燕军兵力瞬间扩充数倍。建文二年的白沟河之战，朱棣借着大风扬起沙尘的时机挥师猛攻，把李景隆的六十万大军彻底击溃，一路南下直抵济南。虽然后来盛庸、铁铉在东昌设伏大败燕军，阵斩燕军第一大将张玉，却再也没能阻挡燕军南下的势头。
建文三年冬，南京城中的宦官秘密逃到燕营，向朱棣禀报京城守备空虚的内情。朱棣果断放弃此前逐城争夺的战术，亲率大军绕开山东前线的南军主力，直接取道徐州、宿州一线，一路直奔长江北岸。建文四年四月，燕军在灵璧大破南军主力，俘获平安等数十位朝廷大将，十余万南军全军投降，江淮防线瞬间彻底崩溃。六月，江防都督陈瑄率水师叛降燕军，朱棣率军渡过长江直逼南京，谷王朱橞与李景隆打开金川门迎降，皇宫之中燃起大火，建文帝下落不明。
建文四年六月十七日，朱棣在南京奉天殿即皇帝位，改年号为永乐，是为明成祖。这场历时四年的靖难之役，最终以藩王战胜中央朝廷的结果落下帷幕。朱棣用一场跨越南北的征战，从镇守北平的藩王登上了大明的权力顶峰，也由此开启了永乐时代五征蒙古、迁都北京、下西洋的全新王朝篇章。