吕雉临朝称制的十余年间，刘邦定下的“非刘氏不得王”的白马之盟被彻底打破。吕后先后将吕台、吕产、吕禄等一众吕氏族人封王，让他们掌控朝中要害位置，到吕后临终前，更是将长安城最核心的南北两军兵权交到吕禄、吕产手中，吕禄以大将军统领北军，吕产以相国身份掌控南军，吕氏外戚几乎完全接管了西汉的军政大权，刘氏江山随时有易主的风险。满朝文武与刘氏宗室虽心中愤慨，却都畏惧吕后的威势，无人敢公开发难。
公元前180年吕后病逝，吕氏诸王害怕遭到刘氏宗族与开国老臣的清算，便在吕禄府中秘密聚集，谋划起兵彻底夺取刘汉政权。这个密谋的消息，很快通过朱虚侯刘章传到了齐王刘襄耳中，刘襄随即在齐国起兵西进，打出“诛灭不当为王之人”的旗号，公开讨伐诸吕。此时身为太尉的周勃，名义上是全国最高军事长官，手中却几乎没有直属兵权，南北两军全在吕氏掌控之中，想要平定乱局，首先要夺回北军的指挥权。
周勃与丞相陈平暗中定下计策，先劫持了曲周侯郦商，逼迫他的儿子郦寄前去游说吕禄，哄骗吕禄交出将印返回封国，称只要交出兵权，就能向天下臣民表明自己无意谋反，还能安稳做一方藩王。吕禄与郦寄素来交好，对这番说辞深信不疑，很快便将北军的将印交出。周勃立刻手持符节与将印闯入北军大营，在军前向全军将士下达号令：“拥戴吕氏的袒露右肩，拥戴刘氏的袒露左肩！”话音刚落，全军将士纷纷袒露左肩，呼声震天，周勃就此顺利掌控了长安城最核心的军事力量。
控制北军之后，周勃立刻分派人马严守宫门，阻止吕产进入未央宫挟持少帝，同时派刘章率领千余士卒，以入宫护驾为名前往未央宫，在郎中府的厕所中当场击杀吕产。随后周勃下令在全城展开搜捕，将吕氏一族无论男女老幼全部抓捕处决，彻底清除了盘踞长安的吕氏势力。随后他又与群臣商议，以代王刘恒是刘邦现存最年长的儿子、母家薄氏性情仁厚不会出现外戚专权为由，亲自前往代地迎接刘恒入长安即位，也就是后来的汉文帝。
周勃以开国元勋的身份，在吕后死后的权力真空期挺身而出，没有让西汉王朝陷入外戚篡权的内乱，将险些旁落的权柄重新交回刘氏手中。这场平定诸吕的行动，不仅避免了西汉初年的政局彻底崩盘，更直接开启了此后休养生息的文景之治，为大汉四百年的稳固基业筑牢了根基。