第一次下西洋
1405年6月1日（永乐三年五月五日，端阳日），李至刚为郑和之父墓碑撰铭。同年7月11日（六月十五日）朱棣命正使郑和率船队出使西洋。郑和船队从苏州刘家河泛海到福建，再由福建五虎门杨帆，先到占城（今越南中南部地区），期间张辅讨平安南。
此后，郑和向爪哇方向航行。船队到达爪哇时，正值时西爪哇与东爪哇内战，西爪哇灭东爪哇。郑和船队的部族登陆进行贸易，被误认为东王的军队，有170人被杀害。郑和保持冷静，没有贸然兴兵报复，此事得以和平解决。
郑和船队后到过苏门答腊、满刺加、锡兰、古里等国家。在航行的终点古里，郑和赐其王国王诰命银印，并起建碑亭，树立石碑，碑文称古里国“去中国十万余里，民物咸若，熙嗥同风，刻石于兹，永示万世”。
郑和此行还经过三佛齐旧港，时旧港广东侨领施进卿来报，海盗陈祖义凶横。郑和派人对陈祖义加以劝谕，陈祖义诈降，阴谋袭击郑和船队。郑和识破了他，兴兵剿灭贼党五千多人，烧贼船十艘，俘获贼船七艘，生擒海盗陈祖义等三贼首。
1407年10月2日（永乐五年九月二日），郑和率船队回国，将陈祖义等献上，陈祖义等被问斩。施进卿被封为旧港宣慰使。旧港擒贼有功将士获赏。不久，因郑和说天妃在下西洋中多有感应，朱棣下令派朱焯前往新落城的龙江天妃庙祭告。
选为正使
郑和成为下西洋的正使太监，有多重原因。郑和具备军事才能，并且得到朱棣的信任。在朱棣决策下西洋时，郑和正当壮年，身材魁伟，朱棣曾询问袁忠彻以郑和率军出使是否合适，袁忠彻认为合适。此外，郑和兼涉佛教和伊斯兰教的宗教背景，也被认为有利于其顺利完成下西洋的使命。
开拓航路
15世纪初，郑和大规模远航活动，把中国古代的海洋事业推向发展高峰，对人类的海洋文明做出了重要贡献。主要表现在：
一是开辟了亚非的洲际航线，为西方人的大航海铺平了亚非航路。当葡萄牙的航海家达加马沿非洲西海岸绕过好望角，抵达东非海岸时，当地人就告述几十年前中国人曾几次来到这里。他们在阿拉伯领航员的帮助下，沿着郑和船队开辟的航线顺利到达了印度。
二是对西太平洋和印度洋进行了一些海洋考察，搜集和掌握了许多海洋科学数据。《郑和航海图》就是通过大量海洋调查绘制的。这种海洋考察活动比世界记载最早的1872年—1876年英国的“挑战者”号进行海洋调查早了400多年。
三是对航海区域进行了战略布局。郑和下西洋根据其使命和掌握的海洋知识，在辽阔的海外选择了占城、满剌加、旧港、古里、忽鲁莫斯等地作为海洋发展的重点区域，有利于扩大海外交通和贸易范围。
郑和下西洋航路之远、之繁复，在世界航海史上是划时代的。尽管由于历史条件的限制和各种局限性，地理大发现的历史使命未能由郑和船队来完成，但他们所经历的航路，在那么广大的范围内，发展起了亚非各个沿海国家和地区之间纵横交错的海上交通，沟通和加强了西太平洋和印度洋沿岸各国之间的联系，而且对世界文明的发展作出了重大的贡献。
发展贸易
明朝仍然沿袭着自元朝的朝贡贸易制度，并指定沿海港口与周边各国进行贸易，但由于农业和工商业的迅速发展，处于“永乐盛世”的明王朝需要同海外各国展开更密切的贸易往来，促进经济交流。而在有局限的陆上丝绸之路逐渐沉寂以后，开辟海上通道成为必然的选择。
意义影响
郑和下西洋，是15世纪初叶世界航海史上的空前壮举，对中外经济、文化交往起到了积极作用；郑和本人，也在这一历史事件中展现出其外交才能、军事谋略以及精神品质，并赢得世人的尊重和纪念。晚清以降，郑和研究获得迅速发展，但不少重要课题仍无定论。