建文二年（1400年）十月，朱棣闻报南军北上，决定在南军落脚未稳之际，夺取沧州，再度南下。于是下令出征辽东，暗中派人在直沽（今天津市中心）修建浮桥。十月二十五日，燕军从通州折转向南行进，日夜兼程，十月二十七日到达沧州，南军守将徐凯尚在筑城中；燕军仅用两天就攻下沧州，徐凯等投降。燕军自长芦渡河，十一月初四到达山东德州。朱棣计划招降盛庸未果，于是转而南下。盛庸袭击燕军后军，但遭到失败。十一月，燕军到达山东临清；朱棣决定扰乱南军的粮道，遣轻骑至大名，焚其粮船。燕军从馆陶渡河（卫运河，京杭运河的一部分；当时黄河夺淮入海），先后到达东阿、东平，威胁山东南方，迫使盛庸率军南下。盛庸将计就计，决定在东昌（今山东聊城）与燕军决战，并在阵中摆了大量火枪和毒弩。
十二月二十五日，燕军到达东昌。朱棣仍然亲自率军冲锋，先冲击南军左翼，没有冲击成功；然后又冲击南军中坚，盛庸故意打开阵将朱棣诱入，然后合围，朱棣被南军重重包围。燕军大将张玉、朱能（一说还有朱高煦）分别引兵来救，朱棣死战，终于和朱能会合，逃离战场。但是燕军损失惨重：大量燕军被火器所伤，张玉被南军包围，最后战死。南军大将平安亦率兵赶来，与盛庸合兵作战。次日，燕军再次战败，遂北还。在击退南军的阻截后，建文三年（1401年）正月十六日，燕军返回北平。张玉战死，令朱棣悲伤的食不下咽。
东昌之战，朱棣多次濒临险境。但是由于朱允炆有“毋使朕有杀叔父名”旨意，南军将士惧怕战后反攻倒算，既不敢伤害朱棣，又难以活捉，只得放任自由；朱棣也恃此特权，单骑殿后，南军无可奈何。但是东昌之战毕竟是靖难以来南军的第一场大捷。惠帝朱允炆十分高兴，建文三年（1401年）正月，恢复了齐泰、黄子澄的官职（建文元年十一月两人被罢免，但仍作为智囊留用；至是恢复齐的兵部尚书和黄的太常寺卿职务），并以东昌大捷告太庙。盛庸军势大振。燕军经此败，以后再南下，皆由徐沛，不再走山东。
东昌之战是靖难以来南军的第一场大捷。惠帝朱允炆十分高兴，建文三年（1401年）正月恢复了齐泰、黄子澄的官职（建文元年十一月两人被罢免，但仍作为智囊留用；至是恢复齐的兵部尚书和黄的太常寺卿职务），并以东昌大捷告太庙。
局势
盛庸军势大振，燕军经此败，以后再南下，皆由徐沛，不再走山东。
在靖难全局中，盛庸、平安等人通过山东境内的两次胜利消耗了燕军有生力量，有效遏制了燕军南进之步伐，使得山东全境尤其是德州、济南等战略要地得以巩固。使得局势一时平衡，南北二方都无法取得压倒性优势。