汉昭帝元凤年间，从长安通往西域的丝路南道早已不复武帝时期的通畅。楼兰与龟兹两个西域城邦彻底倒向匈奴，接连截杀汉朝派出的使者、劫掠安息与大宛赴汉的贡使，连汉使携带的符节与贡品都被公然夺走。此时西汉王朝正处于休养生息的阶段，无力像汉武帝时期那样出动数万大军远征西域，朝堂之上人人都清楚，若放任这种局面持续下去，匈奴的势力将会重新掌控整个西域，数十年经营的丝路通道将会彻底断绝。就在满朝文武都在为远征的巨额成本发愁时，出身北地郡、从军入仕的骏马监傅介子主动站了出来，请求出使大宛，顺路责问楼兰与龟兹的背逆之罪。
第一次西行的傅介子，身后没有铺天盖地的汉军军阵，只带着寥寥数十名随行吏士。他抵达楼兰之后，当面斥责楼兰王勾结匈奴截杀汉使的罪状，寥寥数语便点破楼兰王暗中为匈奴充当耳目、通风报信的行径，将对方逼得当场俯首谢罪。随后他转赴龟兹，同样以汉廷的名义向龟兹王发出严正警告，两个城邦的君主都在汉使的威仪之下暂时表示臣服。傅介子从大宛返程途经龟兹时，恰好遇到从乌孙返回、正停留在城中的匈奴使者，他当即率领麾下随行的汉军吏士发起突袭，将整支匈奴使团全部斩杀，带着匈奴使者的首级返回长安复命。汉昭帝与大将军霍光对他的胆识极为赞赏，当即擢升他为平乐监。
傅介子很清楚，楼兰与龟兹的臣服从来不是真心的，只要没有真正的惩戒，西域诸国永远不会把汉朝的威严放在心上。他向霍光提出一个大胆的方案：由自己再次出使西域，寻找机会刺杀反复无常的楼兰王与龟兹王，用极小的代价向整个西域宣示汉朝的惩戒决心。霍光考量之后，认为龟兹距离汉朝路途太过遥远，深入其境之后接应撤离风险太高，不如先拿更近的楼兰“试验此法”，便将这个绝密任务上奏汉昭帝，正式委派傅介子执行。元凤四年，傅介子带着少量随行士卒，满载黄金锦绣等财物，以“巡回赏赐西域诸国”的名义再次踏上西行之路。
抵达楼兰之后，楼兰王安归对傅介子极为警惕，始终不肯亲近会面。傅介子索性佯装率众离开，一路西行走到楼兰的西部边界，故意让随行的翻译回去传话给楼兰王：汉朝天子带来的黄金锦绣要依次赏赐给西域各国，大王如果不来亲自领取，我便继续向西，把这些财物全部赐给其他国家。他还特意拿出随身携带的金币锦绣，让翻译亲眼看见这批丰厚的赏赐。素来贪图财物的楼兰王安归果然动了心，亲自赶到边界的汉使营帐中与傅介子会面饮酒。酒过三巡，傅介子故意凑近安归，谎称有汉朝天子的密诏要单独告知他，将安王引入帐中屏退侍从，埋伏在帐后的两名壮士从身后同时挥刃，刀刃在安归胸前相交，楼兰王当场毙命。
傅介子向闻讯赶来、惊慌失措的楼兰贵族与士兵宣告：楼兰王勾结匈奴杀害汉使，天子派我前来诛杀他，汉朝大军转眼便到，谁敢轻举妄动便立刻踏平楼兰。随后他改立此前在汉朝充当质子的尉屠耆为新的楼兰王，带着安归的首级安然返回长安。整个过程没有动用汉朝的一兵一卒，没有耗费远征的巨额粮草，便以雷霆手段震慑了整个西域。汉昭帝下诏封傅介子为义阳侯，食邑七百户，他以一介孤使凭胆识定西域的传奇，也成了后世无数热血男儿立功绝域的精神坐标。数百年后东汉的班超便是以傅介子为榜样，投笔从戎出使西域，最终重新打通了断绝的丝路通道，让大汉的声威再次远播万里。