《西游记》以整整七回写美猴王孙悟空出世及其大闹天宫作为全书故事的开始。
小说开头写道，东胜神洲有一花果山，山顶一石，受日月精华，生出一石猴。之后因为成功闯入水帘洞，被花果山诸猴拜为“美猴王”。
美猴王为求长生不老，四海求师，在西牛贺洲得到菩提祖师指授，得名孙悟空，学会地煞数七十二般变化，筋斗云可行十万八千里。归来打败混世魔王，收复七十二洞妖王，结义六大魔王，去龙宫借兵器，得大禹定海神针（原著作“神珍”），化作如意金箍棒，可大可小，重一万三千五百斤。又去阴曹地府，把猴属名字从生死簿上勾销。
龙王、秦广王去天庭告状，玉帝欲遣兵捉拿。太白金星谏言，把孙悟空召入上界，授他做“弼马温”，在御马监管马。猴王初时不知官职大小，后知实情，打出天门，返回花果山，自称“齐天大圣”。玉皇大帝派李天王率天兵天将捉拿孙悟空，美猴王连败巨灵神、哪吒二将，七个兄弟结义七大圣。太白金星二次到花果山，请孙悟空上天做齐天大圣，许旌阳真人见孙悟空整天无所事事，在上朝时上奏，玉帝便让孙悟空管理蟠桃园。孙悟空偷吃了蟠桃，又搅了王母娘娘的蟠桃宴，盗食了太上老君的金丹，逃离天宫。
玉帝再派李天王率天兵捉拿，双方争持不下，观音菩萨举荐灌江口二郎真君助战。孙悟空与二郎神赌法斗战，不分胜负。太上老君把金刚镯从南天门扔下击中悟空。猴王被擒。玉帝命天兵刀砍斧剁、南斗星君火烧、雷部正神雷击，不能损伤悟空毫毛。太上老君又把悟空置八卦炉锻炼，七七四十九日开炉，孙悟空躲在巽宫，有风无火，遂无伤，得火眼金睛。
后跳出八卦炉，大乱天宫更无一神可挡，又与佑圣真君的佐使王灵官和三十六员雷将在灵霄殿外的通明殿嚷斗，惊动玉帝，玉帝下旨着游奕灵官、翊圣真君请来如来佛祖，把孙悟空压在五行山下五百年（《西游记》原著中的“五百年”形容年代很久远，并非具体时间。根据原著第十四回中记载，五行山是王莽篡汉之时从天降下。据此推算，到唐太宗贞观年间实际已经过去大约六百多年）。饥时，给他铁丸子吃，渴时，给他熔化的铜汁喝。
如来佛祖说西牛贺洲不贪不杀，南赡部洲贪淫乐祸，多杀多争，派观音菩萨去东上寻一取经人，去往西天取经，以大乘佛法劝化众生。菩萨在流沙河、云栈洞、五行山分别度化沙悟净、猪悟能、孙悟空三人，将来做东土取经人的徙弟，又度白龙给取经做脚力。
唐太宗开科取士，海州陈光蕊得中状元，被丞相殷开山之女殷温娇抛球打中，做了佳婿，但在去江州上任途中被贼艄刘洪、李彪谋害。殷温娇产下一子，抛流江中，被金山寺法明和尚所救，取名江流，十八岁受戒。法名玄奘。后玄奘母子相见。报了前仇。
泾河龙王因赌卦少降雨水，触犯天条当斩，求唐太宗救命。太宗臣魏征梦斩泾河龙王，太宗魂被迫入阴司对证。还生后修建“水陆大会”。请陈玄奘主行法事，开演诸品妙经。观世音显像，说其小乘教法，度不得亡者超升，指化陈玄奘去西天取真经。唐太宗认玄奘御弟，赐号三藏。
唐三藏西行，出离边界即落入魔洞，得太白金星解救。又在两界山遇猛虎，幸得刘伯钦搭救，之后念经度了刘伯钦父亲超生。在五行山揭去如来的压帖，救出孙悟空，赐号行者。因孙悟空打死劫经的强盗，唐僧数落人，孙悟空一怒离去，观世音化作老母，传给唐僧一顶嵌金花帽，一道紧箍咒，骗悟空戴上金花帽，金箍嵌入肉中。唐僧念动咒语，悟空就头疼难忍，以此为唐僧钳束悟空的手段。
师徒二人西行，在鹰愁涧收伏白龙，白龙化作唐僧的坐骑，鹰愁涧水神点化渔夫助师徒过了鹰愁涧。在观音院，因悟空卖弄锦斓袈裟，引起金池长老贪心，要火烧唐僧师徒，反被悟空弄法烧了观音禅院。混乱中，袈裟被黑风怪窃走，孙悟空去南海请来观音，自己变化仙丹。诱黑风怪吞下，降伏此怪。
二人继续西行，来到高老庄，庄主女儿被一长嘴大耳妖怪强占。悟空追赶妖怪来到云栈洞，得知妖怪为天蓬元帅，因调戏霓裳仙子（属于嫦娥中的一员，《西游记》中“嫦娥”是对月府所有仙女的称呼。并非民间传说里的后羿之妻姮娥）被贬下界，误投猪胎。经观音收伏，赐名猪悟能，在此等候取经人，遂引起拜见唐僧，赐号八戒，做了唐僧的第二个徒弟。后来唐僧在浮屠山得乌巢禅师传授《摩诃般若波罗蜜多心经》。在黄风岭遇怪刮黄风迷人，孙悟空请须弥山灵吉菩萨降伏此怪。在流沙河中，他们又收伏了观音赐名沙悟净并令其在等候东土取经人的水怪，赐号沙和尚，做了唐僧第三个徒弟。师徒四人跋山涉水，西去取经。