东晋永和三年，桓温率军沿长江西上攻灭成汉政权，收复整个益州，凭借这份灭国军功声威大震。此时的东晋偏安江南已经十余年，北方中原地区在永嘉之乱后接连陷入后赵、冉魏、前燕的轮番混战，大量北方汉民南渡归降，朝野上下收复中原的呼声日渐高涨。桓温深知北伐是进一步积累声望、掌控东晋朝局的必经之路，从永和十年开始，他先后三次亲率大军北上，掀起了东晋立国以来规模最大的收复失地行动。
永和十年，桓温开启第一次北伐，率四万步骑从江陵出发，取道武关攻入关中。晋军在蓝田大败前秦主力，一路推进至灞上，距离前秦的都城长安近在咫尺。关中各郡县纷纷开城归降，当地百姓带着牛酒在路边迎接晋军，不少老人流着泪感慨，没想到有生之年还能再次见到官军。但桓温此时却没有选择立刻渡灞水强攻长安，他打算收割当地的麦子补充军粮，却被前秦抢先一步坚壁清野，晋军粮草耗尽被迫南撤，途中遭前秦追兵截击，损失万余士卒，第一次北伐最终功亏一篑。
两年之后，桓温发起第二次北伐，目标是收复已经沦陷多年的故都洛阳。此时盘踞在河南的羌人姚襄正率军攻打洛阳城，桓温率大军从江陵北上，在伊水河畔与姚襄主力展开决战。桓温亲自披甲上阵督战，晋军士气大振，一举击溃姚襄的数万大军，成功收复洛阳。进入故都之后，桓温下令修复西晋的皇陵，将留在中原的三千余户百姓南迁到江南，随后接连数次上表朝廷请求迁都洛阳，想要将东晋的政治中心迁回中原。但江东的世家大族早已在江南扎根，根本不愿返回满目疮痍的北方，迁都的提议最终被朝廷否决，数年后河南地区的得地再度失陷，第二次北伐的成果也没能长期守住。
太和四年，桓温已经六十岁，为了给自己代晋称帝积攒足够的声望，他发起了规模最大的第三次北伐，亲率五万步骑从姑孰出发，直指北方的前燕政权。晋军初期进展极为顺利，连克湖陆、黄墟等地，一路打到距离前燕都城邺城仅两百余里的枋头。前燕皇帝慕容暐惊慌失措，一度打算弃城北逃龙城，关键时刻吴王慕容垂主动请缨率军抵御，同时向前秦求救。慕容德率军切断了晋军的石门粮道，桓温麾下的袁真没能按时打通水道，晋军粮草彻底断绝，只能被迫焚烧舟船向南撤退。慕容垂亲率八千精锐骑兵尾随追击，在襄邑设下伏兵前后夹击，晋军被斩首三万余人，随后又遭前秦援军在谯郡截击，五万大军最终仅万余人生还，第三次北伐以惨败收场。
三次北伐前后历时十余年，桓温从关中打到河北，一度收复洛阳，将东晋的势力范围向北推进到黄河沿线，极大震慑了北方的胡族政权。但东晋朝廷始终对桓温抱有极强的猜忌，处处掣肘，加上桓温本人在战略决策上多次出现失误，三次北伐最终都没能完成收复中原的终极目标。枋头战败之后，桓温的声望受损，再也无力发起新的北伐，将全部精力转向东晋内部的权力斗争，最终在咸安元年行废立之事，之后不久便病逝。桓温的数次北伐虽然没能最终收复中原，却成为东晋南朝历史上最波澜壮阔的北伐篇章之一，深刻改变了南北双方的政治与军事格局。