1627年明熹宗不慎落水病重，不久因霍维华之药而驾崩，信王朱由检继位，即崇祯帝，年号崇祯。崇祯即位后，锐意铲除阉党改革朝政。
面对着危机四伏的政治局面，崇祯帝殷切地寻求治国良方，勤于政务，事必躬亲。与前两朝相比较，朝政有了明显改观。朱由检一生操劳，旰食宵衣，每天夜以继日的批阅奏章，节俭自律，不近女色，天天生活在操劳、恐惧、痛苦、烦躁与焦虑之中。
崇祯十五年（1642年）七月初九，因“偶感微恙”而临时传免早朝，竟遭辅臣的批评，崇祯帝连忙自我检讨。
天启七年十一月（1627年），崇祯帝在铲除魏忠贤的羽翼崔呈秀之后，再将其贬至凤阳去守陵。途至直隶阜城，魏忠贤得知大势已去，途中与党羽李朝钦一起自缢，崇祯帝将其首级悬于河间老家。此后他下令停建生祠，逼奉圣夫人客氏移居宫外，最后押到浣衣局处死。崔呈秀自尽，其阉党二百六十余人或处死、或发配、或终身禁。
与此同时，平反冤狱，重新启用天启年间被罢黜的官员。起用袁崇焕为兵部尚书，赐予尚方宝剑，托付他收复全辽的重任。
但江南在崇祯十三年遭大水，十四年有旱蝗并灾，十五年持续发生旱灾和流行大疫。地方社会处在了十分脆弱的状态，盗匪与流民并起，各地民变不断爆发。
同时崇祯帝举棋不定导致局势愈加糜烂。为剿流寇，他先用杨鹤主抚，后用洪承畴，再用曹文诏，再用陈奇瑜，复用洪承畴，再用卢象升，再用杨嗣昌，再用熊文灿，又用杨嗣昌，十三年中频繁更换围闯军的将领。
这其中除熊文灿外，其他都表现出了出色的才干。然皆功亏一篑。李自成数次大难不死，后往河南聚众发展。
同时北方皇太极又不断骚扰入侵，明廷苦于两线作战，每年的军费“三饷”开支高达两千万两以上，国家财政早已入不敷出，缺饷的情况普遍，常导致明军内部骚乱哗变。
加上崇祯帝求治心切，生性多疑，刚愎自用，因此在朝政中屡铸大错：前期铲除专权宦官，后期又重用宦官，《春明梦余录》记述：“崇祯二年十一月，以司礼监太监沈良住提督九门及皇城门，以司礼监太监李凤翔总督忠勇营”；中后金反间计，自毁长城，冤杀袁崇焕。
随着局势的日益严峻，崇祯帝的滥杀也日趋严重，总督中被诛者七人，巡抚被戮者十一人。崇祯帝亦知不能两面作战，私底下同意议和。但明朝士大夫鉴于南宋的教训，皆以为与满人和谈为耻。因此崇祯帝对于和议之事，始终左右为难。
他暗中同意杨嗣昌的议和主张，但一旁的卢象升立即告诉皇帝说：“陛下命臣督师，臣只知战斗而已！”，崇祯帝只能辩称根本就没有议和之事，卢象升最后战死沙场。明朝末年就在和战两难之间，走入灭亡之途。
崇祯十五年（1642年），松山、锦州失守，洪承畴降清，崇祯又想和满清议和，兵部尚书陈新甲因泄漏议和之事被处死，与清兵最后议和的机会也破灭了。
崇祯十七年（1644年）明王朝面临没顶之灾，崇祯帝召见阁臣时悲叹道：“吾非亡国之君，汝皆亡国之臣。吾待士亦不薄，今日至此，群臣何无一人相从？”在陈演、光时亨等反对之下未能下决心迁都南京。
同年李自成建国大顺，三月，李自成率军北伐攻陷大同、宣府、居庸关，最后攻克北京。崇祯帝在煤山自缢，时年33岁。身边仅有提督太监王承恩陪同。
明朝亡。