新莽末年的天下分崩离析，陇右这片连接关中与河西、巴蜀的战略要地，成了各路势力都想争夺的关键枢纽。出身天水豪族、自幼通晓经书的隗嚣，在叔父隗崔等人的推举下登上历史舞台，于公元23年聚众起兵反莽，短短数月便凭一纸讨莽檄文与十万兵马，接连拿下陇西、武都、金城等九郡，以天水郡平襄县为中心，建立起存续十二年的陇右割据政权。他没有像其他草莽军阀那样靠蛮力征伐，而是始终在更始政权、东汉刘秀、巴蜀公孙述几大势力之间周旋，走出了一条独属于陇右的生存路径。
隗嚣起事之初，便听从军师方望的建议，在天水城东修建汉高祖刘邦庙，以汉臣的身份举行盟誓，向天下郡国发布讨莽檄文，一一列举王莽篡汉、荼毒百姓的罪状。这一举措精准契合了当时天下人心思汉的大势，一时间三辅地区的年老士大夫、饱学儒生纷纷奔赴陇右投奔他，隗嚣本人又素来谦恭下士，愿意放下身段和普通士人以布衣之交相处，很快便赢得了“名震西州，闻于山东”的声望。他没有急于在陇右称帝称王，而是选择归附进入长安的更始帝刘玄，受封右将军，试图在更始政权的框架下保全陇右的势力。直到后来隗嚣密谋挟持刘玄东归刘秀的计划败露，他才连夜斩关夺门逃回天水，重新召集旧部，自称西州上将军，彻底站稳了陇右的根基。
刘秀在河北称帝建立东汉之后，隗嚣审时度势，选择暂时向东汉称臣。当时东汉大将邓禹西征关中，部将冯愔发动叛乱，率部向西逃窜试图攻入陇右，隗嚣当即派出军队在高平击败叛军，直接帮东汉稳住了关中西部的局势。之后他又数次出兵击退赤眉军的西进部队，挫败割据蜀地的公孙述向北扩张的企图，凭借这些实打实的军功，得到了刘秀的高度信任，被正式册封为西州大将军，授权他全权主持凉州与朔方两刺史部的事务。很长一段时间里，隗嚣都是刘秀安抚西部的核心依靠，刘秀甚至亲自写信给他，引用管仲与鲍叔牙的典故，称隗嚣是自己相知相托的挚友。
可随着东汉逐步平定关东的割据势力，刘秀统一全国的目标越来越明确，他多次下诏要求隗嚣出兵，配合汉军从陇右南下讨伐公孙述。隗嚣很清楚，一旦汉军借道陇右灭蜀，下一个要对付的必然就是自己苦心经营多年的陇右基业。他不愿彻底打破和东汉的表面和平，又不愿放弃自己在陇右的独立地位，便用“蜀道艰险，陇山沿线栈道多有损坏，不宜贸然进兵”的理由反复推脱，在两方势力之间虚与委蛇。他一边把儿子隗恂送到洛阳充当人质，向刘秀表示自己绝无二心；另一边又暗中联络公孙述，在公元31年正式向公孙述称臣，受封朔宁王，试图借巴蜀的力量制衡东汉，保住陇右的割据局面。
这种在几大势力之间反复周旋的策略，终究没能抵挡住天下一统的大势。建武八年，中郎将来歙率两千精兵伐木开道，翻越陇山奇袭略阳城，直接在隗嚣的腹地钉下一颗钉子。随后刘秀御驾亲征，联合河西窦融的大军合围陇右，隗嚣麾下十三员大将、十余万部众不战而降，他只能带着残部逃奔西城。后来虽然有王元率领蜀军赶来救援，暂时收复了天水部分郡县，但连年的战乱早已让陇右民生凋敝，隗嚣在公元33年重病缠身，又逢城中粮草耗尽，最终在极度的忧愤中去世。他的儿子隗纯继位不到一年，便在汉军的围攻下开城投降，存续十二年的陇右割据政权就此覆灭。在那个群雄逐鹿的乱世里，隗嚣凭借自己的智谋与声望，以一隅之地周旋于几大强势政权之间，支撑了十余年的安定局面，却终究没能逆着天下一统的大势，守住陇右的独立江山。