明正德十六年(1521年)三月，明武宗朱厚照驾崩于豹房。朱厚照是明孝宗朱祐樘的长子，朱祐樘是历史上唯一一个倡导一夫一妻制的皇帝，一生只有张皇后一个女人。朱祐樘践行男女平等，在史上传为佳话，但这也直接造成了身后子嗣单薄，皇位后继乏人。
朱祐樘与张皇后共生子二人，长子为武宗朱厚照，次子朱厚炜早夭。
明武宗朱厚照死时只有31岁，身后没有子嗣，也没有亲兄弟，继承人的选择成了一大难题。
明太祖朱元璋在位期间，为巩固朱明皇权，曾主持编撰了一部典籍《皇明祖训》，意在对后世子孙训戒。在该典籍中有“凡朝廷无皇子，必兄终弟及”的训示。朝廷首辅杨廷和在武宗弥留之际，据此提议由武宗朱厚照的堂弟朱厚熜承继大统，该提议得到武宗朱厚照的生母张太后的同意。
朱厚熜的生父朱祐杬是明孝宗朱祐樘的异母弟，是武宗朱厚照的叔父。朱祐杬受封兴王，就藩湖广安陆州。朱厚熜就出生于湖广安陆，是兴王朱祐杬的次子。因朱祐杬的长子早夭，朱祐杬在正德十四年逝后，12岁的朱厚熜就接管了兴王府。
因孝宗是宪宗的第三子，兴王朱祐杬是孝宗的第四子，按照长幼亲疏的礼法，兴王的独子朱厚熜被认为是与武宗朱厚照关系最为亲近的堂兄弟。所以，在武宗朱厚照离世五天之前，杨廷和等人以皇帝名义颁布赦令：缩短朱厚熜为父服丧期，承袭兴王爵位。
在武宗朱厚照逝后当天，张太后颁布懿旨，宣布朱厚熜为皇位继承人。这样，本来远在湖广安陆的藩王朱厚熜被金蛋砸中，于正德十六年(1521年)四月，来到京城，登基成为嘉靖皇帝。
嘉靖帝即位后，通过与杨廷和等大臣的“大礼议”之争，牢牢将皇权掌控在手中。在即位之初，嘉靖帝勤勉朝政、力革时弊、任用贤臣、减免田租，政治上一派清明景气，一度出现了“嘉靖新政”的局面。
国家的日久承平，让嘉靖帝渐失锐意进取之心。在他执政的中期，嘉靖帝开始迷信方士、尊崇道教，以求长生不老。为此，嘉靖帝甚至为自己取了好几个道号，每年大张旗鼓修设斋醮，造成财力的巨大浪费。嘉靖帝非常宠信为他进献方术的道士，其中道士邵元节和陶仲文就是他身边的大红人。
邵元节因向嘉靖帝进献邪方妖术，极得嘉靖帝欢心，官至礼部尚书，赐一品冠服。邵元节死后，道士陶仲文又成了嘉靖帝的心腹。陶仲文原本就与邵元节私交甚深，邵元节病重时，就向嘉靖帝举荐了陶仲文。嘉靖帝对陶仲文的宠信甚至超过了邵元节。陶仲文入宫后，就被嘉靖帝授礼部尚书衔，食一品俸禄。嘉靖帝干脆脱产，将朝政交给四岁的儿子监国，自己在后宫与陶仲文形影不离，专心钻研丹术。
陶仲文后来又被嘉靖帝加封少师兼少保、少傅，位列三孤，权势熏天。一时大臣争相以丹术谄媚皇帝，祷祀之风日盛。嘉靖帝沉迷丹术，不理朝政，也遭到了诤臣的劝谏。但是嘉靖帝不是虚心纳谏，而是残酷打压这些诤臣。其中太仆寺卿杨最就因触怒嘉靖帝被杖死。
大约在嘉靖二十一年的时侯，陶仲文向嘉靖帝推荐丹药“元性纯红丹”，当嘉靖帝听说服用此药可长生不老后，立即命人采制此药。此药必须采集少女的处女经血炼制。为此，朝廷征召了大量13、14岁的宫女。为保持经血的洁净，这些宫女在经期被禁食，只能吃点桑叶、喝得露水续命。而性情暴戾无常的嘉靖帝，也经常鞭打这些可怜的宫女。
这些生无可恋的宫女对嘉靖帝充满怨恨，遂产生了一个铤而走险的念头。
嘉靖二十一年(1542年)十月二十一日，这天嘉靖帝就寝于爱妃曹妃的寝宫。
宫女杨金英等十几个宫女趁嘉靖帝熟睡之机，企图用黄绫布勒死嘉靖帝。谁知慌乱之中，黄绫布打了死结，老是勒不紧，宫女们又用钗、簪等物刺向嘉靖帝。这时，一个胆小的宫女张金莲向方皇后报告了此事。
方皇后赶到时，嘉靖帝已吓得昏死过去。参与这场宫变的十六名宫女全部被擒，这就是历史上的“壬寅宫变”。在方皇后的主导下，十六名宫女悉数被凌迟处死。而当晚侍寝的端妃曹氏和王宁嫔也一并被斩首。
端妃向来得宠于嘉靖帝，为方皇后所忌恨。所以在这次审理这次宫变中，方皇后借机构陷端妃为宫变主谋，从而除掉了端妃。方皇后冤杀端妃，令清醒之后的嘉靖帝内心极为不爽。据传在嘉靖二十六年底宫内失火，方皇后身陷火海时，嘉靖帝故意拖延救援时机，以致方皇后葬身火海。
宫变的发生，并没有使嘉靖帝有反思之意。之后，他不敢宫内居住，搬到西苑旧居，更加专心地炼丹修道。嘉靖四十五年(1567年)，嘉靖帝因丹药中毒，逝于乾清宫。嘉靖帝是位虽然聪明的皇帝。他在位四十五年，执期初期也是雄心勃勃，政绩斐然。可是中后期沉迷道教，怠于朝政，多疑暴戾，最终还差点死于宫女之手。
嘉靖帝也是我国史上唯一一个差点被宫女谋杀的皇帝。