秦末汉初，长安其地时为秦都咸阳的一个乡聚，是秦始皇的兄弟长安君的封地，因此被称为“长安”。汉初，高祖刘邦下诏，相国萧何主持营造都城长安，开启了汉帝国的宏大基业。
公元前202年刘邦击败项羽，娄敬建议定都关中，但群臣大多是从东方而来，纷纷反对。刘邦征询张良，张良说：“东周虽然比秦晋两世好，但雒邑城郭仅数百里，田地太薄，四面都是平地，容易遭受到攻击。反观关中有函谷关、陇蜀的沃野千里，南边有巴蜀的富庶，北边有胡人畜牧的便利，可以在三面防守，并向东方牵制诸侯，只要握住渭水通运京师，当东方有变，就可以顺流而下。正所谓金城千里，天府之国。娄敬说的没错。”于是刘邦决意定都长安，并拜娄敬为郎中，赐刘姓。
汉高帝五年（前202年）置长安县，高帝七年，定都于此。刘邦开始在渭河南岸、阿房宫北侧、秦兴乐宫的基础上重修宫殿，命名为长乐宫。高祖七年（前200年）建造了未央宫，同一年由栎阳城迁都至此，因地处长安乡，故命名为长安城。汉惠帝元年（前194年）至五年（前190年）建造城墙。汉武帝设京兆尹治理长安，对长安城进行了大规模扩建，兴建北宫、桂宫和明光宫，并在城西扩充了上林苑，开凿昆明池，建建章宫等。
在西汉的200余年历史里，长安一直是全国的政治、经济和文化中心。自武帝时张骞出使西域，开通商道，长安城成为连接欧亚的桥梁、“丝绸之路”的起点，繁盛一时。全盛时期如汉平帝元始二年（2年）时，城中有8.8万户，24.6万人，成为中国历史上第一座规模庞大、居民众多的城市。西汉末年王莽执政时期，长安城一度毁于战火。至东汉光武帝刘秀建国，长安改称西京。及至汉末，汉献帝曾迁都回长安。两汉时期，长安一直作为都城存在。
汉长安城位于今西安市区西北郊外，面积约36平方公里，大约是同时期罗马城的四倍。长安城有12座城门和8条主要街道，最长的街道长5500米。城内的宫殿、贵族宅第、官署和宗庙等建筑约占全城面积的三分之二。宫殿集中在城市的中部和南部，有长乐宫、未央宫、桂宫、北宫和明光宫等。其中未央宫是从汉惠帝开始的许多皇帝的居住和处理朝政的地方，是中国历史上最有名的宫殿之一。
居民区分布在城北，划分为160个“闾里“。市场在城市的西北角上，称为“长安九市”。在城西有面积广大的上林苑，苑内主要有昆明池、建章宫等。在城南有一组王莽时期建造的礼制建筑。汉长安城一改战国时期大小城相套的格局，把居民区、工商业区和宫殿区集中在一座城市里，后世的都城都沿用了这一构建体系统。
汉光武帝刘秀中兴汉室，东汉建立后，历代皇帝常常前往长安祭祀宗庙。
东汉末年，天下纷争，汉室势微，初平元年（190），西凉军阀董卓挟汉献帝迁都长安，192年4月，董卓被王允、吕布刺杀，192年6月，董卓部将李傕等人又攻入长安，后又相互连兵攻杀。