第一次
永乐三年六月十五日（1405年7月11日），三宝太监郑和第一次受命下西洋。途经麻喏八歇国时，该国东西二王交战，西王误杀郑和船队登岸人员。事件发生后，西王派使者谢罪。郑和鉴于西王请罪受罚，对该事件予以克制。
在三佛齐旧港，郑和招谕当地海盗陈祖义，陈祖义诈降，图谋袭击郑和船队。郑和击败了他，杀敌五千余人，烧毁敌船十艘，俘获敌船七艘，生擒陈祖义等三人。其后，郑和任命广东华侨施进卿为旧港之主。
永乐五年九月十三日（1407年10月13日），郑和船队携诸国使者、押陈祖义等俘虏还朝。明成祖下令斩杀了陈祖义等三人，又宽恕了谢罪的西王，并对郑和此行感到满意，赏赐了旧港之战的有功将士；又因郑和称航海期间天妃多有感应，遣朱焯加以祭告。
第二次
郑和回国后，立即进行第二次远航准备，这次远航的主要是送外国使节回国，规模较小。郑和船队在永乐五年（1407年）奉命出发，访问了占城（今越南中南部）、暹罗（今泰国）、爪哇和苏门答剌北部，然后再一次驶往印度洋，以柯枝和古里为目的地。
明朝使节们正式册封古里王，并在古里刻石立碑以纪念这一盛事。这次的回国途中有一部分船队访问了暹罗和爪哇。到锡兰时，郑和船队向有关佛寺布施了金、银、丝绢、香油等。永乐七年二月初一（1409年2月15日），郑和、王景弘立《布施锡兰山佛寺碑》，记述了所施之物。此碑现存科伦坡博物馆。永乐七年（1409年）夏，郑和船队还朝。
这次下西洋，《明实录》及《明史》均未记载，上述永乐五年至七年的出访时间系据《天妃之神灵应记》，学界就此仍存有争议。
第三次
永乐七年九月（1409年10月），成祖命正使太监郑和、副使王景弘、候显率领官兵二万七千余人，驾驶海舶四十八艘，从太仓刘家港启航，敕使占城，宾童龙，真腊，暹罗，假里马丁，交阑山，爪哇，重迦罗，吉里闷地，古里，满剌加，彭亨，东西竺，龙牙迦邈，淡洋，苏门答剌，花面，龙涎屿，翠兰屿，阿鲁，锡兰，小葛兰，柯枝，榜葛剌，卜剌哇，竹步，木骨都束，苏禄等国。费信、马欢等人会同前往。
满剌加当时是暹罗属地，正使郑和奉成祖命招敕，赐给当地酋长双台银印，冠带袍服，树碑并建立满剌加国，暹罗自此不敢侵扰满剌加。满剌加国王感念明朝的帮助，后曾于永乐十三年（1415年）亲赴明帝国朝觐。满剌加九洲山盛产沉香，黄熟香；郑和等差官兵入山采香，得直径八九尺，长八九丈的标本6株。
郑和访问锡兰山国时，锡兰山国王亚烈苦奈儿“负固不恭，谋害舟师”，被郑和觉察，离开锡兰山前往他国。回程时再次访问锡兰山国，亚烈苦奈儿诱骗郑和到国中，发兵五万围攻郑和船队，又伐木阻断郑和归路。郑和趁敌军倾巢而出，国中空虚，带领随从二千官兵，趁夜突袭亚烈苦奈儿王城，破城而入，生擒亚烈苦奈儿并家属。
永乐九年（1411年）六月，郑和船队还朝。成祖赦免了亚烈苦奈儿，下诏另择贤君，进一步提高了明帝国在东南亚的威信。对于下西洋将士，成祖下令在太仓宴请犒劳。
此次航行，《明史》及《明实录》均作永乐六年（1408年）九月成祖派遣郑和等出发，且《明史》将此作为郑和第二次下西洋。一说，《布施锡兰山佛寺碑》是在这次航行中树立的。
第四次
永乐十年（1412年）十一月，成祖命正使太监郑和，副使王景弘等奉命统军二万七千余人，驾海舶四十，出使满剌加，爪哇，占城，苏门答剌，柯枝，古里，南渤里，彭亨，吉兰丹，加异勒，勿鲁谟斯，比剌，溜山，孙剌等国。
船队于永乐十一年（1413年）出发，使团中包括官员868人，兵26800人，指挥93人，都指挥2人，书手140人，百户430人，户部郎中1人，阴阳官1人，教谕1人，舍人2人，医官医士180人，正使太监7人，监丞5人，少监10人，内官内使53人其中包括翻译官马欢，陕西西安羊市大街清真寺掌教哈三，指挥唐敬、王衡、林子宣、胡俊、哈同等。
郑和先到占城，奉帝命赐占城王冠带。到苏门答剌时，苏干剌刚刚弑君篡位，明朝方面认为他是“伪王”，他则恼怒明廷不赏赐自己，遂率大军截杀郑和船队。
郑和率明军以及当地部队奋战并获胜，追击到喃渤利国，生擒了苏干剌。（费信称郑和是奉明成祖消灭苏干剌，恐误）船队还曾在三宝垄休整一个月，期间郑和、费信常在当地华人回教堂祈祷。郑和命哈芝黄达京掌管占婆华人回教徒。此后，船队首次绕过阿拉伯半岛，航行东非麻林迪（肯尼亚）。
永乐十三年七月初八（1415年8月12日），郑和船队回国。九月，郑和等人献俘于北京，明廷诛杀苏干剌，赏赐立功将士。同年十一月，麻林国等国使者向明廷进献“麒麟”等兽。（此前，榜葛剌特使也于永乐十二年（1414年）进献“麒麟”。）此“麒麟”被认为可能是长颈鹿，显示出郑和使团首次对东非沿岸国家所进行的访问取得了圆满的成功。次年，成祖御制碑文，树立“天妃宫碑”以示对天妃庇佑下西洋船队的感谢。
第五次
永乐十四年十二月十日（1416年12月28日），明成祖命郑和等人护送古里、爪哇、满剌加、占城、锡兰山、木骨都束、溜山、喃渤里、卜剌哇、苏门答剌、麻林、剌撒、忽鲁谟斯、柯枝、南巫里、沙里湾泥、彭亨各国使者及旧港宣慰使归国。据“郑和行香碑”，永乐十五年五月十六日（1417年5月31日），郑和在泉州行香。同年秋后，郑和率船队出发，随行有僧人慧信，将领朱真、唐敬等。
郑和奉命在柯枝诏赐国王印诰，封国中大山为镇国山，并立碑铭文。忽鲁谟斯进贡狮子、金钱豹、西马；阿丹国进贡“麒麟”；祖法尔进贡长角马；木骨都束进贡花福鹿、狮子；卜剌哇进贡千里骆驼、鸵鸡；爪哇、古里进贡麾里羔兽。郑和船队约在永乐十七年（1419年）七月回国，当年七月十七日（1419年8月8日），朱棣下诏，按等级对下西洋将士进行赏赐。
一说，宋末泉州市舶司提举蒲寿庚之侄蒲日和，也与太监郑和，奉敕往西洋寻玉玺，有功，加封泉州卫镇抚。
第六次
永乐十九年正月三十日（1421年3月3日），明成祖命令郑和送十六国使臣回国。为赶东北季风，郑和率船队很快出发，到达国家及地区有占城、暹罗、忽鲁谟斯、阿丹、祖法儿、刺撒、卜剌哇、木骨都束、竹步（今索马里朱巴河）、麻林、古里、柯枝、加异勒、锡兰山、溜山、南巫里、苏门答剌、阿鲁、满刺加、甘巴里、幔八萨（今肯尼亚的蒙巴萨）。
永乐二十年八月十八日（1422年9月3日）郑和船队回国，随船来访的有暹罗、苏门答剌和阿丹等国使节。
暂停期
永乐二十二年（1424年）正月，明成祖命郑和前往旧港赐施进卿之子施济孙官印和官服，令他接替已故父亲的位置。同年七月，明成祖去世。仁宗朱高炽闻讯后即位，随即调整了其父的扩张政策，对内采取措施减轻民困，对外进行战略收缩。
在永乐二十二年（1424年）八月的即位诏书中，明仁宗宣布停止下西洋。《明史》称，郑和是在返航后方才得知成祖去世，本次出航也是《明史》记载的郑和第六次下西洋；另说郑和未及成行，成祖即已去世，郑和的使命被改交他人。
洪熙元年（1425年）二月，郑和被任命为南京守备，率下西洋的明军镇守南京。
第七次
宣德五年六月九日（1430年6月29日），明宣宗朱瞻基命郑和出使西洋忽鲁磨斯、锡兰山、古里、满剌加、柯枝、卜剌哇、木骨都束、喃渤利、蘇门答剌、剌撒、溜山、阿鲁、甘巴里、阿丹、佐法儿、竹步、加异勒等二十国及旧港宣慰司，（据《天方至圣实录》等书，七月二十七日（8月15日），宣宗还曾就制造舟船等事下诏。）随行有太监王景弘、李兴、朱良、杨真，右少保洪保等人。
第七次下西洋人数，根据明代祝允明《前闻记·下西洋》记载，有官校、旗军、火长、舵工、班碇手、通事、办事、书弄手、医士、铁锚搭材等匠、水手、民梢等共27550人。
宣德六年二月七日（1431年3月20日），明宣宗因获悉满剌加国王欲亲自前来朝贡、但被暹罗阻碍，故令郑和向暹罗国王传达敕谕，要求暹罗与邻为善。二月二十六日（4月8日），郑和船队抵达福建长乐港，在长乐停留约半年，在此期间，郑和曾率领兴平三卫指挥千百户和州府官员，到福建湄州屿，卖办木石，重修湄州天妃宫。
又在长乐县南山三峰塔寺之旁，修建长乐天妃宫（十一月建成），树立《天妃灵应之记》碑，并铸造铜钟一口，铭文：“永远长生供养，祈保西洋往回平安，吉祥如意者，大明宣德六年岁次辛亥仲夏吉日，太监郑和，王景弘同官军人等，发心铸造铜钟一口。”
这次航行，郑和船队从竹步西行，最远到达非洲南端，接近莫桑比克海峡。一说郑和在这次航行的过程中去世。