1645年3月，左良玉为躲避李自成余部可能出现的南下，打着为崇祯太子复位的旗号，顺江而下准备进攻南京。
南京的弘光政权为了抵抗东进的左良玉，将江淮一带的大部分兵力抽调至南京的西边，只是江淮一带的防御力量十分空虚。北方的清军不会放过这样好的机会，迅速南下一举瓦解了弘光政权。虽然说弘光王朝也有这样那样的问题，但是左良玉的叛乱是导致南明弘光政权的直接原因。
一、崇祯时期的独断专行和割据一方
左良玉在崇祯时期可以说是不可一世，李自成在河南一带活动时，朝廷命令左良玉会同其他将领合围李自成，但是左良玉总是出工不出力。面对小股农民军赶尽杀绝，一旦遇到强敌立刻撤退。在孙传庭的军队覆没以后，左良玉可以说是中部地区唯一一支可以牵制李自成的力量。
但是左良玉为了保存实力，远远地躲着李自成，从河南的中部一直退到了武昌一带，想依靠长江进可攻退可守。崇祯皇帝几次命令他北上袭击李自成的后方，他都置若罔闻。在李自成率领军队向北京开进时，如果他能北上河南，李自成估计后方安全敢不敢继续北上还很难说，但是左良玉就老老实实待在武昌没有任何动作。
崇祯皇帝在北京自缢以后，福王朱由崧在南京即位。由于在李自成经过洛阳的过程中，左良玉救援不及，致使老福王被李自成一锅煮了。所以左良玉很不希望福王朱由崧即位，他一直支撑潞王朱常淓。
在朱由崧登基的圣旨到达武昌时，左良玉甚至不愿意承认，在湖广巡抚何腾蛟等人的劝说之下才接受了朱由崧的任命诏书。左良玉在荆襄一带，完全不受任何控制，对于巡抚和巡按的话也是置若罔闻。由于朱由崧的登基完全是江淮地区军阀的功劳，左良玉几乎没有得到任何的好处，这使左良玉十分的不快。
二、为了躲避农民军的打击，假借太子之名挥师东进
1645年3月，李自成在清军的打击之下节节败退，逐步退往了湖北的襄阳地区，襄阳距离武昌的距离近在咫尺，之间仅有长江可以依靠。
况且根据细作的报告李自成确实在搜集船只准备渡江进攻武昌，这个情况让左良玉十分恐慌，自己好不容易的安身之所怎么能随随便便交给李自成。
正好此时的南京发生了崇祯太子案，左良玉感觉机会到了，先不管太子是真是假，是假的也不要紧，当成真的供着就可以了。何况这样自己既可以躲避李自成的军队，又可以把朱由崧赶下台，可以说是双赢。说干就干，他伪造了皇太子密令，在将武昌城烧杀抢掠干净以后，他率领全军顺江东进。
在东进的过程中，还挟持了江南总督袁继咸，如果是在太平时期，左良玉以下犯上的行为可以直接斩首。但是在那和混乱的时期，身为一品大员的袁继咸也无可奈何。袁继咸三次跳入长江自杀，均被救起没有成功。
天有不测风云，左良玉在东进的途中暴毙而亡，但是他的儿子左梦庚继续东进。听到左军东进的消息，南京的君臣十分恐慌，立刻调动江淮四镇中的三镇前往堵截左梦庚的军队。不过弘光皇帝朱由崧也不是傻瓜，他感觉三镇的调动会造成江淮的空虚。
但是当时的内阁大学士马士英却说“清军南下，还可商议赔款；左军若到我君臣只有死路一条”，事已至此也只能先关一头了。
三、清军趁机南下，弘光王朝迅速崩溃
当时已经到达江苏北部的清军当然不会放过这样好的机会，趁你乱要你命。清军迅速南下，史可法率领几千军队死守扬州最后壮烈殉国。南明所依靠的江淮四镇中的高杰、刘良佐、刘泽清三镇投降清军，共投降士兵23万8千人。
随后左梦庚也带着自己麾下的15万军队投降，唯一还忠于明朝的黄得功被部下杀害后，也向清廷投降。就这样清廷不费吹灰之力，南明投降军队的总数就在45万以上，而南下的清军总数只有11万人，败得可是真冤枉。
清军以投降的明军到达南京城下以后，南京的那些大臣打开城门向清军投降，南京作为明太祖朱元璋时期的首都，北京失陷以后有的人把它当成了再次北伐光复大明的基地，还有人把它当成了划江而治的中心。
但是谁也没有想到南京会这么快陷落，这与弘光朝的腐败和左良玉的叛乱是分不开的。那位弘光皇帝逃进了唯一还忠于大明朝的黄得功军营之中，但是虽然黄得功忠心耿耿，但是他的属下们却各怀鬼胎。他们发动了兵变要交朱由崧送给清军，黄得功弹压不住，只能自杀谢罪。而朱由崧就这样被乱兵送给了清军，白白葬送了最有利的时机。