永乐三年六月十五日（1405年7月11日），三宝太监郑和第一次受命下西洋。途经麻喏八歇国时，该国东西二王交战，西王误杀郑和船队登岸人员。事件发生后，西王派使者谢罪。郑和鉴于西王请罪受罚，对该事件予以克制。
在三佛齐旧港，郑和招谕当地海盗陈祖义，陈祖义诈降，图谋袭击郑和船队。郑和击败了他，杀敌五千余人，烧毁敌船十艘，俘获敌船七艘，生擒陈祖义等三人。其后，郑和任命广东华侨施进卿为旧港之主。
永乐五年九月十三日（1407年10月13日），郑和船队携诸国使者、押陈祖义等俘虏还朝。明成祖下令斩杀了陈祖义等三人，又宽恕了谢罪的西王，并对郑和此行感到满意，赏赐了旧港之战的有功将士；又因郑和称航海期间天妃多有感应，遣朱焯加以祭告。
事件起因
总述
郑和下西洋的起因众说纷纭，《明史·郑和传》同时提供了寻找建文帝和宣扬大明威德的说法，此外还有防范帖木儿帝国、获取海外朝贡以及出于宗教目的等说法。
寻建文帝说
建文元年到四年（1399-1402年），燕王明成祖朱棣发动“靖难之役”，最后攻下国都应天（今南京），建文帝朱允炆火烧皇宫，不知所踪。在明代，顾起元曾引述他人之语，称建文帝亡命海外、朱棣派郑和下西洋含有寻找建文帝的用意，郑晓、沈德符等也均有此怀疑。此后，查继佐《罪惟录》、傅维鳞《明书》以及清代官修《明史》之《郑和传》与《胡濙传》均收录这种说法，近现代学者如许立群、范文澜也曾加采用。
此种说法受到不少批评。明人朱国祯认为，建文帝为人“仁弱”，即使未死而窜入异域，也不再对朱棣的皇位构成威胁。还有研究者指出，郑和下西洋次数多、时间长，朱棣的皇位在此过程中早已稳固下来，不可能历次都为了寻访建文帝。此外，这种说法也缺乏可靠史料作为支撑，《明史》就此还有自相矛盾之处。尽管如此，也不排除寻找建文帝是一个可能的动因。
宣扬威德说
如果说寻找建文帝下落的说法主要出于猜测，那么宣扬国威说则有史料根据。对于宣扬威德这一点，学界有多种解读。
其一，认为下西洋是为了“通好他国，怀柔远人”，践行中国传统政治理念，并认为所谓“耀兵异域”的说法应该有所修正。
其二，认为这从根本上出于明成祖本人的好大喜功，即以天朝上国自居，而令蛮夷国家畏威怀德、输诚纳贡。
其三，认为下西洋并非出于“夸多斗靡”的目的，而重在宣扬德化。
军事目的说
有观点认为，郑和下西洋是针对帖木儿帝国而采取的行动，具体又包括联络印度抗击帖木儿等说法。但郑和下西洋开始时，帖木儿本人已经去世，其继承者则同明朝关系友好，加之该国已经开始分裂，帖木儿帝国不再对中国西陲形成威胁。
此外，朱国祯认为郑和下西洋有避免张士诚旧部通倭的用意。郑一钧进一步指出，明初对南粮北运采取海运方式，永乐年间则先后改为海陆兼运和单行漕运，让不再负责运粮的海员参加郑和船队，可以解决他们的出路问题，并避免他们铤而走险、勾结倭寇等等；但他同时认为，这些只是郑和下西洋的积极效果，而非其动因。李新峰则结合下西洋与明成祖北伐在时段上的关系，推测朱棣或许对以南方军士为主体的水军缺乏信任，故在皇帝离京、北伐时尽量派水军出洋以消除隐患。