咸丰帝死后不久，慈禧与恭亲王奕訢定计，发动祺祥政变（辛酉政变），处死了肃顺等辅政八大臣，夺取了清王朝的最高权力。表面上，慈安与慈禧两宫太后以姐妹相称，共同垂帘听政，执掌国家最高权力。可是到了1881年4月8日，年仅四十五岁、比慈禧还小两岁的慈安太后突然暴毙宫中，清廷的垂帘听政由两宫并列一下子变成了慈禧一人独裁。对慈安太后突然死亡，在当代与以后都有种种怀疑与猜测，成为二百多年清宫史上的又一件疑案。
1861年8月，咸丰皇帝在热河病死，年仅6岁的儿子载淳继位，慈安和慈禧两宫太后垂帘听政。咸丰皇帝早就觉察到慈禧是一个野心勃勃的女人，传说他在临终之前，特别密授朱谕，嘱咐慈安太后，如果慈禧恃子胡作非为，就让慈安拿出密谕，按祖宗之法治罪于她。
咸丰死后，慈安曾把密谕拿给慈禧看，以示警醒。密谕的存在，使慈禧感到惊惧不安，办事谨小慎微，不敢胡作非为。她对慈安言听计从．关怀备至。时间长了，慈安看到慈禧安分守己，就对她放松了警惕。
一天，慈安患病，吃了太医所开的各种药，都见效甚微，一气之下，慈安拒绝吃药。没想到，几天之后，她的病居然奇迹般的痊愈了。大病初愈，慈安兴高采烈地到颐和园散步，却见慈禧左臂缠着白纱。她十分惊异，就上前问慈禧原因。
慈禧满不在乎地回答道：“前几天，我见你病卧床榻，面色苍白，心里很难过，因此就从我左臂膀上割下一片肉，让人煮汤为你滋养身子，以表我的一片诚意。”慈安听了这一席话，大为感动，感谢万分地说：“想不到你竟然是这样一位好心人，先皇不应该对你有什么不放心的地方。”说罢，便回宫中，取出咸丰皇帝的临终密谕，当着慈禧的面，烧为灰烬。
后来，慈禧为了搬掉慈安这块她专权道路上的绊脚石，密令太医用不对症之药，将慈安害死。从此，慈禧这个阴险毒辣的女人就登上了清朝最高统治者的宝座，实现了她梦寐以求的愿望。（这个是传闻，没有特别确切的史料加以佐证）
清光绪七年（1881）三月初十日戌时，年仅四十五岁的慈安皇太后猝然薨于钟粹宫。随着这位比慈禧还小两岁的仁爱忠厚皇太后突然暴毙宫中，清廷的垂帘听政由两宫并列骤然变成慈禧一人独裁。因此，对于她的死因朝野上下议论纷纷，人们自觉不自觉地将她的猝死与慈禧联系起来。
光绪六年（1880），慈禧忽然患重病，久治不愈，卧床不起。于是，遍召天下名医入京诊治。朝政也只好由慈安一人打点，这样的情况维持了一年多的时间，直至光绪七年三月初九。据史载，光绪七年三月初九日晨，慈安依然召见军机大臣，处理军国大事，未见身体有何大的异常之处，只是“两颊微赤”（《述庵秘录》）。
然而，次日早，“东太后（慈安）感寒停饮，偶尔违和，未见军机”（《翁同龢日记》）。晚间即暴病身亡。慈安的病情如此之重、如此之急，令人难以接受。一时间，人们对于一向身体比较健康的慈安的死，大为不解。时任军机大臣的左宗棠，听说慈安突然得病身亡，顿足大声说：“昨早对时，上边（指慈安）清朗周密，何尝似有病者？即去暴疾，亦何至若是之速耶？”（《清稗类钞》）于是，朝野上下种种猜测不胫而走。
人们以所掌握少之又少的“线索”，对慈安的死进行着各种各样的推测，更有甚者，人们任想象的野马自由驰骋，不断地结构着关于她不幸去世的篇章，使得她的死变得疑云密布。