隋末大乱之时，房玄龄在渭北投身秦王李世民的幕府，从此成为秦王府最核心的谋臣。他不像沙场武将那样在阵前搏杀，却总能在兵马倥偬之间为李世民收揽人才、整理文书，每攻灭一方割据势力，众人都争相抢夺珍玩宝物，唯独房玄龄第一时间寻访当地的贤才豪杰，将他们悉数引荐入秦王府。他常年执掌秦王府的各类机要文书，所有的檄文奏章哪怕在马上随口草拟，都能做到文辞有理、条理清晰，连唐高祖李渊都对他的才学赞叹不已，称其是替秦王分担事务的最可靠人选。
在储位之争的暗流之中，房玄龄是推动李世民下定决心发动玄武门之变的核心谋主。当时太子李建成忌惮秦王府的谋臣势力，将房玄龄与杜如晦一同逐出京师，严令二人不许再私下去秦王府拜见。等到武德九年的生死关头，李世民秘密派人将二人装扮成道士，悄悄接回秦府商议大计，正是房玄龄亲手敲定了政变的核心部署，与杜如晦一同成为玄武门之变的首功之臣。唐太宗即位之后，立刻将他擢升为中书令，随后又拜为尚书左仆射，让他总揽尚书省的全部政务，正式开启了他执掌大唐中枢二十余年的辅政生涯。
房玄龄执掌朝政期间，始终以精简施政、宽和安民为核心原则，为贞观朝搭建起了高效运转的朝堂体系。他牵头主持裁汰冗余官员，将中央文武官员的总数压缩到仅六百余人，大幅降低了朝廷的行政成本；又联合魏征、杜如晦等人修订《贞观律》，删改隋朝遗留的严苛律法，将大量重刑条目改为从轻处置，让整个大唐的刑律体系变得宽平简明。他处理日常政务从来不分大事小事，所有奏章、刑狱、户籍、钱粮事务都亲自过问核查，从不推诿懈怠，哪怕遇到唐太宗的决策失误，也从不顺着帝王的旨意敷衍，总能耐心劝说君主修正偏差，让朝廷的施政始终贴合百姓的实际需求。
作为贞观年间公认的“良相”，房玄龄从不居功自傲，始终保持着谨慎谦逊的立身风格。他身居高位多年，从未利用手中的权力为自己的宗族谋求私利，也没有卷入朝堂上的派系纷争，连唐太宗都常常称呼他“房相”而不直呼其名。他和杜如晦配合形成的“房谋杜断”，成为贞观朝堂上的一段佳话——房玄龄总能在复杂的政务中梳理出多条可行的思路，却从不专断拍板，杜如晦则能从他的谋划中选出最贴合实际的最优方案，二人互补配合，几乎为贞观年间的所有重大政策定下了稳妥的基调。
房玄龄直到晚年病重之时，依然牵挂着朝堂的施政得失。当时唐太宗执意要东征高句丽，满朝文武大多不敢提出反对意见，已经卧病在床的房玄龄，强撑着病体写下奏疏，恳切劝谏帝王放弃不必要的远征，免去百姓的劳役之苦。他去世之后，唐太宗为他废朝三日，将其图形供奉于凌烟阁，位列二十四功臣第五位。房玄龄的一生，没有留下惊天动地的壮举，却以数十年如一日的勤勉辅政，为贞观之治筑牢了最扎实的制度根基，成为后世历代贤臣心中“恪尽职守、公心辅国”的典范。