公元1332年，安徽宿州当地的马员外的妻子郑氏十月怀胎，马员外日夜安排产婆跟随，因为这是他和爱妻的第一个孩子。可不幸的是，难产2天，才剩下一个女孩，而郑氏失血过多，生下孩子后身体虚弱，没到一个月就去世了。马员外悲伤之余，更加宠爱她这个掌上明珠，很早便教她琴棋书画，读书写字。
待到小女马氏七八岁左右时，马员外因为一次喝醉杀人，按照元朝的制度，底层百姓杀人是不能交赎金免罪的，于是他收拾行囊，连夜带着爱女投奔他的兄弟郭子兴。后来马院外病死，郭子兴就收下马氏为义女。马氏父母早殇，所以在郭子兴夫妻的抚养下，很快就稳重懂事。
时值元朝末期，义军群起，各占山头，郭子兴在红巾军中发现了草根将领朱重八，这位年轻人勇猛无敌，而且脑瓜好使，用起来非常顺手，逐渐成为自己的心腹。最后就把义女嫁给了他。并给改名朱元璋，二人成婚后，感情甚笃，妻子沉稳贤惠，而丈夫在她的帮助下，逐渐取得红巾军领导权，有一次朱元璋遭人暗算，马皇后背着朱元璋逃命，朱元璋至此对妻子感激至极。
后来朱元璋在攻打应天时，留妻子在安徽，长子朱标出生了，朱元璋第一次感受到做父亲的感觉。待到朱元璋在南京称帝，立劳苦功高的妻子为皇后，这位质朴的女人入主后宫后，还是躬身膳食衣物，连几个儿孙的衣服和饭菜，他都亲自动手操办，其他后妃或者皇子若有疾病，她也无微不至的关怀。朱元璋晚年性格暴戾，时常大骂儿子和宫女太监，马皇后就是他们的救命稻草。
马皇后的除了出席正式的仪典，其他场合很少穿新衣服，有一次朱元璋到皇后宫里，发现一群子女和儿媳正在观摩马皇后亲手织布，朱元璋非常心疼，说你贵为皇后，这些事情不用做了。当马皇后把刚给朱元璋缝制的麻布外衣拿来给他试穿，这位开国皇帝高兴的像个孩子。马皇后对他的子女儿媳说：“如今我们生在皇家，不知道老百姓织布的艰辛，所有衣物粮食都要爱惜。”
朱元璋有时候处理朝政，心情不好，马皇后回等他下朝时劝慰他，其贤德堪比唐朝的长孙皇后。一次太子的老师宋濂因为其他人连累而获罪，朱元璋盛怒之下要杀掉他，朱标百般求情无果，于是火速请来马皇后。马皇后说：“普通的地主家庭，还知道尊师重教，如今儿子的老师犯错，又是受人连累，怎能说杀就杀？”于是宋濂得救。马皇后还多次阻止朱元璋给自己的家人高官厚禄，她熟读史书，深知外戚干政的危害。
公元1382年，当了15年皇后的马氏，病情垂危，朱元璋让太医想尽一切办法，还是不见好。马皇后在死之前，秘密安排这些太医离开皇宫，并留下书信，求朱元璋不要杀掉他们。朱元璋哭的痛不欲生，此后朱元璋从来不提立皇后之事。
马皇后去世多年，朱元璋更加暴戾，有一次太子朱标因为替大臣说情，朱元璋撵着要揍太子，太子故意从身上掉了一幅画，画的正是一个妻子背着丈夫逃命，朱元璋看到这个画面，默不作声，然后泪流不止，原谅了朱标。
马皇后的从20岁嫁给朱元璋，当了15年皇后，先后陪伴了明太祖30年，朱元璋一生刚硬，独对马皇后温情。历史上如马皇后这般贤德者，也只有一二人而已。