十娘原名杜媺，时年妙龄19岁。小说中描述她的美貌：“浑身雅艳，遍体娇香；两弯眉画远山青，一对眼明秋水润。脸如莲萼，分明卓氏文君；唇似樱桃，何减白家樊素。”李甲爱其美貌红颜，十娘倾其举止文雅，两人情投意合，山盟海誓。李甲日日沉浸在温柔乡里，男欢女爱，春宵愁短，渐渐耗尽了钱财，且连功名也遭耽误，于是美好岁月悄悄飞逝。
其父在老家闻听后怒不可遏，立即断了他的供给，并劝说京城的亲戚都不要借钱给他。杜十娘此时已决心将终身托付给温存忠厚、清纯如水的李甲。老鸨儿同意，只要李甲在10日内拿出300两银子，就可赎出十娘。但李甲在亲友中早已坏了名声，谁也不会再拿出钱来帮他往妓院里填。
李甲奔波数日，一筹莫展。十娘取出自己多年积攒的、缝在被子里的碎银150两；李甲的好友柳遇春亦被这位风尘女子的行为所感动，设法凑足另150两银子，10天后果然把银两如数交到老鸨儿面前。老鸨儿本想反悔，十娘晓以利害，老鸨儿只得放人，于是两个有情人在柳遇春住所终于喜结百年之好。
李甲下一步本要携杜十娘回到老家去，无奈离家越近他越忐忑，心存顾虑，携妓而归难以向父亲交代。十娘明白他的心思，遂献计说：“我俩先到苏杭胜地游览一番，然后郎君先回家，求亲友在老父面前劝解和顺；待老父消气后，再来接我。”李甲依命而行。
二人行到长江之滨瓜洲古渡时，遇到好色而又阴险的富贾盐商孙富。他夜饮归舟，听到十娘动听的歌声，一曲婉转曼妙的《小桃红》令他心动不已。天亮以后，他又从窗口向内窥视到其美丽容颜，惊为天人，更觉心荡神摇，觊觎之下，企图霸占。孙富假意与李甲相接近，邀他过船饮酒畅谈，套出其底细。
谈到十娘时，李甲轻易就说出了事情原委。孙富假意叹道：“尊父位高，怎容你娶妓为妻！到时候进退两难，岂不落得不忠不孝、不仁不义的下场？”他这么一说，李甲更觉步履维艰。
孙富又拿出一副愿为朋友两肋插刀的架势说：“在下倒是愿以千金相赠，你把她让给我。你只拿着银钱回去，就说在京授馆，你父定会原谅你。”一番话说得李甲动了心。他想如今也只有如此了。于是两个男人各怀鬼胎，当下立了契约、按了手印，竟把十娘卖给了孙富。
李甲酒醉醺醺、踉踉跄跄、心灰意冷地回到自己的船舱中；在杜十娘的追问下，壮着胆子告诉了她真相。十娘闻知，如五雷轰顶。回忆自己童年被卖，十数年受尽屈辱、蹂躏，眼看已经逃出火坑，就要过上幸福生活，如今又全告破灭。十娘当晚一宿未睡，为李甲的寡情绝义、自己的糊涂失察而伤心，终于果断做出了一个宁为玉碎、不为瓦全的重大决定。
翌日，十娘精心打扮、换上盛装，更加显得天姿国色、冰清玉洁，令他人羞于逼视。她先让孙富把银两抬来放到李甲的船头；自己则站在踏板上，打开随身带着的一个百宝箱，里面装满金银翡翠、珍稀首饰、各色奇异玩物。（但让人怀疑的是，一个普通妓女，哪有这么大的家当？显然是文学作品的夸张了。）
杜十娘指着价值连城的金银珠宝，怒骂孙富拆散他们夫妻，不安好心；又痛斥李甲忘恩负义，利欲熏心，显得言辞激烈、慷慨豪迈，一边把一件件宝物抛向江心。最后，她自己也突然纵身跃入滚滚波涛之中，迅即不见了踪影。
李甲和孙富两个坏男人看呆了，当场遭到围观者的一顿痛打。他们归家后，李甲迅即患重病（“终日愧悔，郁成狂疾，终身不痊”）；孙富不久死去（“得病卧床月余，终日见杜十娘在傍诟骂，奄奄而逝”）。可谓“善有善报，恶有恶报”。但也许不过是善良人的想象罢了。