永乐五年（公元1407年），明成祖朱棣下诏编撰的“百家之书”书稿正式成型，朱棣亲自作序一篇并命名为《永乐大典》。第二年，誊抄工作全部完成，至此《永乐大典》正文22877卷，目录60卷，装成11095册，总字数约3.7亿字，由两千多文臣前后耗时4年，一笔一划的书写才将这项工作全部完成。
此书抄录了先秦至明初的各类书籍，让我国从古至今的许多佚文秘典能够保存流传下来，是我国古代规模空前的大型类书，被称为是中国古代最完善的“百科全书”。
《永乐大典》收录古籍七、八千种，而且内容保持一致，没有任何修改，和清朝有过删改古书内容，收书3000多种的《四库全书》不同，《永乐大典》才是真正有学术研究价值的古籍，是十分罕见珍贵的世界文化遗产。
到了嘉靖四十一年（1562年）的时候，紫禁城发生了一起大火，嘉靖帝朱厚熜一夜未眠指挥抢救《永乐大典》，处理完大火，朱厚熜连忙下诏，命张居正监督书手109人，每人日钞三纸，严格按照正本的字体、规格，每一册誊抄完毕，都要在后面记录誊抄的监督官员、誊抄人员的职务、姓名，耗时六年，才完成誊抄《永乐大典》副本的工作。
明朝灭亡时，《永乐大典》正本不知所踪，到乾隆年间，副本剩9677册，之后又接连散失。尤其是到了咸丰和光绪年间，英法联军和后来的八国联军对紫禁城的抢光烧光政策，让大典所剩无几。新中国成立以后经多方搜集，国内仅存217册，加上从国外征集的部分复制本，共剩795卷。虽然《永乐大典》的副本残本从此能得到保存，但和原本的22877卷相比，数量已经仅剩百分之四了。
让人感到疑惑的是，所有搜集到的《永乐大典》都是嘉靖年间的副本，那一本明成祖朱棣亲笔签名的正本哪去了呢？
关于正本的去向有几种说法，其一认为是被嘉靖帝朱厚熜下令将书当成陪葬物品了。在明朝有殉葬书籍的传统，而朱厚熜对此书如此重视和喜爱，用于陪葬的可能性还是很大的。
可是经过现代先进技术探测，嘉靖帝的永陵里面积水严重，如果挖掘无法保证能使里面陪葬物品完善留存，所以这个说法到现在还无法证实，随着技术的发展，等到嘉靖帝陪葬物品重见天日的那天，《永乐大典》正本是否存在于永陵才能真相大白。
其二认为是毁于清朝嘉庆年间的乾清宫大火。清朝嘉庆二年乾清宫发生了一场大火，把乾清宫烧毁得所剩无几化为灰烬，乾清宫是宫廷书画贮藏最为集中的场所，而其中藏品几乎被毁，据《石经考文提要》记载：“嘉庆二年，乾清宫毁于火。”
乾隆元年进士全祖望对《永乐大典》在清朝时期的事迹尚有记载，全祖望是乾隆初年的翰林院庶吉士，曾在翰林府中找到《永乐大典》副本，他如获至宝，饱览当中一些罕见的书籍，还抄写了经、史、志乘、氏族、艺文等五个方面的孤本书籍，所以他对《永乐大典》是很熟悉的，根据他的记载，《永乐大典》的正本在顺治时还在乾清宫里，乾隆时期也应该还在乾清宫中。
至此，关于《永乐大典》正本下落目前还不能确定的，这本承载了几千年中华文明的典籍就此消失了几个世纪。如果没有这本书，很多的古籍无法流传下来，比如《旧唐书》、《资治通鉴续编》等重要史籍，这些史籍在明朝末年的时候就已经是失传的了，直到清朝时才被人从《永乐大典》副本里抄录出来，才能流传到今天，所以说，完整版《永乐大典》的消失，带走的是不可估量的历史财富，期待它去向的谜团终有一天能解开。