第四次下西洋
1412年12月18日（永乐十年十一月十五日），郑和受命第四次下西洋。1413年（永乐十一年），郑和率船队出发，随行有通译马欢等。据西安大学习巷清真寺的《重修清净寺碑》，郑和在出发前还曾邀请哈三担任通译，但所记郑和专程前往西安之事则存在争议。
此次航行中，郑和船队绕过阿拉伯半岛，首次到达东非麻林迪。郑和至其国后，宣读诏敕，对国王等进行封赐。也是在这次航行中，郑和率明军及苏门答腊当地武装击败并生擒了阴谋篡位并率部截杀郑和船队的苏干剌。1415年8月12日（永乐十三年七月初八），郑和船队回国。
10月10日（九月八日），郑和等于北京献俘，明廷按律法诛杀了苏干剌。同年，麻林国因郑和使团的来访，遣使来中国贡献“麒麟”（长颈鹿），显示出郑和使团首次对东非沿岸国家所进行的访问取得了圆满的成功。
学者郑一钧认为，据《明史》和《非幻庵香火圣像记》等资料可推断除郑和曾封侯爵，时间当在郑和第四次下西洋后。也有观点认为，据上述材料说郑和封侯存在误读。另据冯从吾等记述，郑和在该次下西洋后还曾请求重修西安大学习巷清真寺。
开拓航路
15世纪初，郑和大规模远航活动，把中国古代的海洋事业推向发展高峰，对人类的海洋文明做出了重要贡献。主要表现在：
一是开辟了亚非的洲际航线，为西方人的大航海铺平了亚非航路。当葡萄牙的航海家达加马沿非洲西海岸绕过好望角，抵达东非海岸时，当地人就告述几十年前中国人曾几次来到这里。他们在阿拉伯领航员的帮助下，沿着郑和船队开辟的航线顺利到达了印度。
二是对西太平洋和印度洋进行了一些海洋考察，搜集和掌握了许多海洋科学数据。《郑和航海图》就是通过大量海洋调查绘制的。这种海洋考察活动比世界记载最早的1872年—1876年英国的“挑战者”号进行海洋调查早了400多年。
三是对航海区域进行了战略布局。郑和下西洋根据其使命和掌握的海洋知识，在辽阔的海外选择了占城、满剌加、旧港、古里、忽鲁莫斯等地作为海洋发展的重点区域，有利于扩大海外交通和贸易范围。
郑和下西洋航路之远、之繁复，在世界航海史上是划时代的。尽管由于历史条件的限制和各种局限性，地理大发现的历史使命未能由郑和船队来完成，但他们所经历的航路，在那么广大的范围内，发展起了亚非各个沿海国家和地区之间纵横交错的海上交通，沟通和加强了西太平洋和印度洋沿岸各国之间的联系，而且对世界文明的发展作出了重大的贡献。
发展贸易
明朝仍然沿袭着自元朝的朝贡贸易制度，并指定沿海港口与周边各国进行贸易，但由于农业和工商业的迅速发展，处于“永乐盛世”的明王朝需要同海外各国展开更密切的贸易往来，促进经济交流。而在有局限的陆上丝绸之路逐渐沉寂以后，开辟海上通道成为必然的选择。
意义影响
郑和下西洋，是15世纪初叶世界航海史上的空前壮举，对中外经济、文化交往起到了积极作用；郑和本人，也在这一历史事件中展现出其外交才能、军事谋略以及精神品质，并赢得世人的尊重和纪念。晚清以降，郑和研究获得迅速发展，但不少重要课题仍无定论。