李靖本名药师，是雍州三原人。李靖身材魁伟容貌端秀，少年时就有文才武略，他常常对亲近的人说:“大丈夫如果遇到圣明的君主和时代，应当建立功业求取富贵。”他的舅舅韩擒虎号称名将，每次与李靖谈论用兵的事，总是说他说得精辟，他总是抚摸着李靖说:“可以在一起谈论孙子、吴子的兵法的，只有这个人了。”连杨素都曾经抚摸着自己的座位说“:李靖终究应当坐到这个位置上来。”
太宗李世民即位后，拜李靖为刑部尚书，把他前后的功绩都记载在一起，赐给他实封四百户。贞观二年，李靖以刑部尚书的职务兼任检校中书令。贞观三年，转任兵部尚书。
后来，李世民又派李靖进攻突厥颉利可汗，阴山，遇到颉利可汗的哨兵千余帐，把他们全部俘获，并押着他们随军行动。颉利可汗根本没有料到唐军官兵会来。李靖率领的唐军进逼到距颉利可汗的牙帐十五里的地方，突厥才发觉。颉利可汗畏惧唐军的威力，抢先上马落荒而逃，敌军因失去主帅，部众立即溃散。
李靖斩杀敌军一万余人，俘获男女十万余人，杀死颉利可汗的妻子隋义成公主。颉利可汗企图逃往吐谷浑，被西道行军总管张宝相抓获押送京师。不久突利可汗投奔了唐朝，于是恢复定襄、常安等领地，扩大的疆界西起阴山北到大漠。
唐太宗一听到李靖击败颉利可汗的消息，心中非常高兴，对左右的大臣说:“我听说君主忧愁臣觉得耻辱，君主受辱臣甘愿赴死。从前大唐草创之时，太上皇因为百姓的缘故，向突厥称臣，我为此常常痛心疾首，立志要剪灭匈奴，为此坐不安席，食不甘味。现在只暂时调动一部分军队，就无往不胜，使单于归顺，终于洗雪当年称臣的耻辱!”于是太宗大赦天下，祝酒五天。
御史大夫温彦博妒忌李靖的功绩，暗地向太宗密告李靖治军无方，纵兵掳掠突厥的奇珍异宝，致使珍宝都散落入乱军之手。太宗狠狠地训责李靖，李靖叩首谢罪。过了好久，太宗对李靖说：“隋朝的将领史万岁打败了达头可汗，可是隋朝对有功的不加以奖赏，因此导致灭亡。我就不是这样，应当赦免你治军无方的罪，记录你击败突厥的功勋。”于是下诏加封李靖为左光禄大夫，赐绢千匹，增加封地连同以前的达到五百户。
不久，太宗又对李靖说:“以前有人诽谤你，现在朕已经明白了真相，你千万不要把这事放在心里。”这时又赐给李靖绢二千匹，提升他为尚书右仆射。李靖生性沉稳厚重，平时与大臣一起参议国事时，总是蠕动着嘴唇，像是不会说话一样。
贞观八年，太宗诏封李靖为畿内道大使，视察风俗。不久李靖以脚病为理由上表请求辞官，言辞非常恳切。太宗派中书侍郎岑文本对李靖说：“朕纵观自古至今的历史，身处富贵而能知足的人很少。他们不论愚智，都不能有自知之明，才能即使不能胜任，也竭力想要任职，纵然有疾病，还自己勉强为官，不肯放弃职权。您能够识大体，见识深远够得上是可嘉的了，朕现在不仅成全您的美德，还想让您成为一代楷模。”
于是下了优待的诏书，加授李靖为特进，听任他在自己的府第养生，赐绢帛千段、上乘马二匹，俸禄、国官府吏一起都依照从前的惯例供给，脚病如果稍有好转，每隔三两天参与门下、中书商量处理政事。
后来，吐谷浑侵犯边疆，唐太宗环顾身边的侍臣对他们说:“能够让李靖为帅，难道不是很好吗?”李靖得知后拜见房玄龄说:“我虽年老，尚可一征。”太宗十分欣喜，当即任命李靖为西海道行军大总管，率兵部尚书侯君集、刑部尚书任城王李道宗、凉州都督李大亮、右卫将军李道彦、利州刺史高甑生等五总管出征吐谷浑。战争中，唐军驻扎在伏俟城，吐谷浑烧去野草，使唐军战马无饲料陷入饥疲之中，自己退守大非川。
唐军各将领都说春草未生，战马已经很瘦弱，不可奔赴战阵。只有李靖坚决主张进军追击，深入敌境，于是率军越过积石山。前后与敌军交战几十个回合，杀伤了很多敌军，攻克了敌国，然后率军凯旋而归。
当初，利州刺史高甑生任盐泽道总管时，因为延误军期，李靖曾轻微地责罚过他，高甑生为此而怀恨李靖。到了这时，便与广州都督府长史唐奉义诬告李靖谋反。太宗命令法官查验这件事，高甑生等最终因诬告获罪。李靖从此闭门自守，杜绝宾客，即使亲戚也不能随便进入家门。
史家评论：李靖出身草莽，但是忠义有嘉，不做与时势违背的事情，将功名贯彻始终。贤明啊，遇到战事出征，凛然决断。权位过重懂得避让，功劳越大越谦虚，壮美啊！