施琅本是郑成功父亲的部下，但是一直怀才不遇，后来在郑成功的账下过得很不愉快。直到1652年施琅和郑成功正式决裂，郑成功杀了施琅的父亲与弟弟，施琅正式投降清廷，与郑氏势不两立。
1646年（顺治三年），清军统帅博洛利用郑芝龙的声望招降其旧部，“奉郑之命降清的有武毅伯施福、海澄伯郑芝豹和部下总兵十员，兵将十一万三千名”。
李成栋奉调由闽浙入粤时，施福率施琅梁立等及五千兵马随征，在扑灭顺德县“海寇”和镇压东莞、增城地区的张家玉抗清义师中起到了不小的作用。《碑传记》载：“既而承当要事，从海道出粤东，战胜攻克，人以岳家军目之”。
由于李成栋对南方兵将存在歧视心理，在奏疏中说从福建带来的施琅等官兵“脆弱不堪，无资战守”，甚至伺机剪灭和解散。施福、施琅、黄廷等人过着寄人篱下的生活，忍气吞声，大有怀才不遇，有功不赏之感。
1648年（顺治五年），闽系将领跟从李成栋反清复明。施琅在遣回福建途中遭李成栋部将郝尚久的暗算，“公侦知其事，急拔众走饶平（今广东省潮州市东），踞守阅月突围出，且战且行，从弟肇琏、肇序皆随殁军中”，勉强拖到粤闽交界的黄冈镇才得以脱身，投郑成功部下。成为郑成功部下最为年少、知兵、善战的得力骁将。
1651年（顺治八年）施琅随郑成功下广东南澳勤王。后因施琅与郑成功战略“舍水就陆，以剽掠筹集军饷”的做法提出反对意见，郑成功很不高兴，削施兵权，令施琅以闲暇人员返回厦门，时遇清军马得功偷袭厦门，守厦的郑军主将郑芝莞惊慌弃城溃逃。
当时施琅亲率身边六十余人主动抵抗清军，勇不可挡，杀死清军主将马得功之弟，马得功差点被活捉，清军的率残兵败将仓惶逃离厦门。在南澳的郑成功见军心动摇，觉得继续南下已不可能，只好回师厦门。
1651年（顺治八年），施琅在清军登上厦门岛形势极为严峻的时候，曾经率领部卒数十人奋力作战；郑成功回到厦门论功行赏，奖给白银二百两。表面上是赏罚分明，可是，郑成功对施琅的傲慢跋扈却怀有戒心。尽管郑成功肯定了他在厦门迎战清军的功绩，却不肯归还他的兵权。
施琅在广东时曾经委婉地提请郑成功注意主力西进后，后方兵力单薄的危险，郑成功听不得不同意见，解除了他的兵权。在施琅看来，自己在总的用兵策略上提的建议已经被事实证明是正确的，遣回厦门以后，又不顾个人安危，奋勇同清兵作战，满心以为郑成功班师归来将恢复自己的左先锋职务。
不料，郑成功回到厦门以后，并不让他官复原职。施琅大为不满，向成功报告自己心灰意懒，想去当和尚，借以探测成功对他的态度。成功不为所动，叫他另行募兵组建前锋镇。施琅见难以挽回，一气之下剃光头发，不再参见郑成功。
1652年（顺治九年），曾德事件导致施琅与郑成功公开决裂。自从郑芝龙降清后，曾德似乎不大得志，在郑成功军中受施琅节制。施琅既被削去兵权，曾德为求出头之日，利用过去在郑氏家族军队中的关系投入成功营中充当亲随，即所谓“恃郑氏亲昵，逃于郑所”。施琅听到消息后，大为愤慨，派人把曾德捉回斩首。郑成功“驰令勿杀”，施琅却悍然不顾，“促令杀之”。
郑成功见施琅违令擅杀郑氏旧将，断定他是反形已露，就在五月二十日密令援剿右镇黄山以商量出军机宜为名逮捕施琅之弟施显，同时，命右先锋黄廷带领兵丁包围施琅住宅，将施琅和他的父亲施大宣拘捕。施琅被捕后，在一些亲信部将和当地居民的掩护和帮助下逃到大陆。
郑成功获悉施琅已经逃入清方管辖区后，怒不可遏，在七月间把施大宣、施显处斩。施琅得知父亲和弟弟被杀的消息，对郑成功恨之入骨，死心塌地投靠清朝，一意同郑氏为敌。