成吉思汗与花刺子模帝国的决裂促成第一次西征。花刺子模帝国是一个新近成立的政治集团。虽然宗主沙或算端摩诃末的统治权很脆弱，但由于它继承了阿拉伯和波斯的辉煌文化，国家面积广大，故令人对它产生错觉。成吉思汗也将花剌子模的势力估计过高，故寻求和它建立最友好的外交和商业关系。正因为这个目的，成吉思汗于1218年派一个庞大的商队和个人的代表前往花剌子模建立邦交。可是，当这些使者和商人抵达花剌子模的管辖区讹打剌时，讹打剌守将指责他们是成吉思汗的间谍，把他们杀了。成吉思汗知道后十分忿怒并要求赔偿，但他的要求遭到拒绝，于是成吉思汗准备攻打花剌子模，展开了第一次西征，这次西征以蒙古人完全的胜利结束，花剌子模国王算端摩诃末在逃亡中去世。
花剌子模地区很早就有人类居住和活动。公元前3000多年前，这个地区新石器文化已经具有很高的水准。由于位于阿姆河畔，适合以渔猎为生的原始人类居住，成为史前诸多游牧民族的起源地。公元前2000年，花剌子模地区的居民开始用原始的方式灌溉耕地，并学会了饲养家畜。这里还是中亚最早使用铁器的地区，考古发现了公元前7世纪—公元5世纪的铁制镰刀。当时这里出现了早期的城邦国家，中亚古老的拜火教（琐罗亚斯德教，我国唐代称之为祆教）经典提到的古国赫瓦里泽姆就是指花剌子模。
元太祖十年（1215年），成吉思汗派使节到花剌子模王国，缔结通商贸易协定。成吉思汗按协定派出使臣与商队450人，500头骆驼，携带大批金银珠宝与商品前往通商。至讹答剌（一作兀都刺儿，在今哈萨克斯坦奇姆肯特西北），总督亦难出见财起意，诬指商队为蒙古间谍，上报皇帝全部屠杀之，并侵吞商品与骆驼。成吉思汗为集全力攻金，避免中断贸易，争取和平解决，派出使臣，致书摩诃末责其背信弃义，要求交出凶手。摩诃末拒绝要求并杀死正使，剃光两位副使的胡须，驱逐出境。
成吉思汗遂以攻金战事交付木华黎，而自谋征讨花剌子模之事。十三年（1218年），灭西辽后，蒙古西境遂与西域接壤。十四年（1221年蒙古大军攻占玉龙杰赤城，7天屠杀该城120万人），成吉思汗亲统大军西侵，历时五年。消灭收编40万军队，夺取了花剌子模大片土地。