东汉永平五年，班固被汉明帝召入洛阳担任校书郎，弟弟班超和母亲一同迁居洛阳，靠替官府抄写文书维持生计。日复一日伏案抄录的生活没有消磨掉班超的壮志，他曾扔下笔长叹：“大丈夫无他志略，犹当效傅介子、张骞立功异域，以取封侯，安能久事笔砚间乎？”旁人都笑他异想天开，他却始终没有忘记这个远赴异域建功的志向，后来汉明帝听闻他的志向，直接任命他为假司马，随窦固大军出击匈奴，班超的西域传奇就此正式开启。
永平十六年，班超带着三十六名随从作为汉朝使者，率先出使西域南道的鄯善国。一开始鄯善王对汉使礼遇备至，可没过多久态度就突然变得冷淡疏远。班超立刻判断出是匈奴的使者也到了鄯善国，鄯善王在两边之间摇摆不定。他当机立断，召集三十六名随从夜袭匈奴使者营地，顺风纵火、前后鼓噪，将匈奴使团一百多人全部斩杀。第二天，班超把匈奴使者的首级摆在鄯善王面前，整个鄯善国上下震恐，当即决定将王子送入洛阳作为人质，彻底归附东汉。窦固将班超的功绩上报朝廷，汉明帝直接正式任命班超为军司马，让他继续带着这三十六人出使西域南道，不用给他增派兵马，班超就靠这三十六名老兵，开启了镇抚西域的征程。
此后数十年间，班超以疏勒为据点，在西域各国之间纵横捭阖。他凭借出色的外交与军事谋略，以极少的汉朝直属兵力，调动西域亲汉诸国的联军，先后平定莎车叛乱、击退大月氏七万东征大军、攻破北匈奴控制的龟兹国，几乎以一己之力重新打通了中断数十年的丝绸之路。在疏勒被孤立的那段漫长岁月里，东汉朝廷曾下令召班超回国，当地的疏勒百姓和官员抱着他的马腿痛哭，害怕他走后西域又会重新落入匈奴的掌控，班超最终选择留在西域，用二十多年的时间，一点点将西域五十余国全部重新纳入东汉的朝贡体系。
永元三年，西域全境重新平定，汉和帝正式下诏封班超为定远侯，食邑千户，兑现了他年轻时“封侯万里之外”的誓言。此时的班超已经年近七十，在西域风沙中驻守了整整三十一年，他从一个意气风发的青年，变成了须发尽白的老人，常年的水土不服与风霜侵蚀，让他的身体早已衰弱不堪。他向汉和帝上书，发出“不敢望到酒泉郡，但愿生入玉门关”的恳切请求，最终在永元十四年获准返回洛阳，回到故土仅一个月后，便以七十一岁的高龄病逝。
班超以区区三十六骑起家，没有动用东汉王朝的大规模兵力，就靠着过人的胆识与谋略，在万里之外的异域稳住了整个西域的局势。他不仅重新打通了被匈奴切断的东西方通道，更让西域诸国重新与中原建立起紧密的文化与政治联系，为后来西域都护府的长期稳定统治打下了坚实基础。后世将他与张骞并列为两汉经营西域最伟大的两位人物，他“投笔从戎”的传奇经历，也成为了后世无数读书人弃文从武、建功边疆的精神榜样。