1647年（清顺治四年，永历元年）一月，郑成功在小金门（今日金门县烈屿乡），以“忠孝伯招讨大将军罪臣国姓”之名誓师反清。七月，郑成功会同郑彩部队攻打海澄，失败；八月，郑成功又与郑鸿逵部合围泉州府城，清漳州副将王进率援军至，郑军不敌败退。
1648年（清顺治五年，永历二年），南明浙江巡抚卢若腾等人来归，郑成功蓄积实力后再次出击。郑成功的部将主要来自四个方面：一是跟随他起兵的少数将领，如洪旭等人；二是福建沿海应募而来的有志之士，如海澄人甘辉、漳浦人蓝登等；三是跟随郑芝龙降清，拨归佟养甲、李成栋部下进攻两广，1648年李成栋反正后由粤返闽的将领，如施琅（当时名施郎）、洪习山、黄廷等；四是清方派驻东南沿海的少数仍怀故国之思的将领自拔来归。
郑成功对于这些不同出身的将领大体上能做到一视同仁，惟才是举。特别是在军事组织上作了精心的改编，防止了将领拥兵自雄、飞扬跋扈的局面。这是他总结了弘光、隆武以来朝廷姑息养奸教训而采取的坚决措施。正是由于建立了极为严格的军事组织和纪律，郑成功才成为一位真正的统帅，而不是虚有其名的盟主。
同安之役
1648年（清顺治五年、永历二年）四月初十日，郑成功率领部将洪习山、甘辉等进攻福建同安县。清军副将廉彪、游击折光秋引兵出城迎敌，被击败退入城中。十八日，郑军直抵城下，清朝知县张效龄和廉彪、折光秋带着残兵败卒弃城而逃。郑成功入城后出令安民，委任叶翼云为同安知县，陈鼎为教谕，号召诸生起义勤王，劝谕百姓缴纳粮饷。
正在这时，原先奉唐王朱聿键入广州建立绍武政权的总兵林察从广东逃回，报告了广西、湖广等地拥立永历帝的消息。郑成功举手加额说：“我有可以效力的君主了！”排设香案望南而拜，从此遥奉永历正朔。他派隆武朝中书舍人江于灿、黄志高携带表文乘船由海道前往广东，向永历朝廷报告自己在福建沿海抗清的情况，表示愿意在永历朝廷领导下东西配合，共谋复兴。
五月，郑军围攻泉州；七月，清朝靖南将军陈泰、浙闽总督陈锦、福建提督赵国祚等转而攻击同安，郑军不敌，守将、军民死伤无数。不久，清朝援军抵达泉州，郑成功就去解泉州之围，怆然退回海上。
同年，清朝江西总兵金声桓、王得仁于江西起兵反清，清朝广东提督李成栋亦投向永历政权，使反清复明的声势一时大涨；只可惜各方反清势力在彼此没有默契、各自为政的情况下，大多沦为地方性的抗争。不久后，清廷压制了江西的金声桓、王得仁势力；广东李成栋军亦于次年灭亡。
1649年（清顺治六年，永历三年），郑成功改奉永历年号为正朔；永历帝即册封其为“延平王”（郡王），从此亦有人称成功为“郑延平”。
丢失厦门
1650年（清顺治七年，永历四年），郑成功族叔（一说族兄）郑彩、郑联的军队领有厦门。郑成功退回闽南之后，为了拓展实力乃借口郑联在厦门横征暴敛、使民不聊生；采取施琅的献策，用计图取厦门。同年中秋，郑成功趁着郑彩离开厦门的时机，前往厦门拜访郑联，郑联大意并未设防，惨遭刺杀身亡。
不久，郑彩得知郑联的死讯，更加不敢与郑成功作对，回到厦门便将兵权都交了出来；郑成功自此接收了郑彩、郑联大部分的部队，并且实际取得厦门、金门作为根据地。农历十一月，清平南、靖南二王率数万铁骑攻入广州；郑成功奉敕南下勤王，令叔父郑芝莞留守厦门。十二月，郑成功抵广东揭阳，与郑鸿逵会师；两人商讨后，决定由郑成功继续率军南下勤王，而郑鸿逵则移师往厦门协防。同年，鲁王在阁部曾樱等人陪同下，来到厦门投靠郑成功，被安置在金门。
漳州之役
1652年（清顺治九年，永历六年）农历正月，清海澄守将赫文兴向郑成功投降。二月，郑军攻长泰，清朝派遣陈锦率大军前往救援；两军于江东桥展开大战。郑成功仗着对闽南地形较为熟识，在江东桥附近安排了许多伏兵，大败陈锦，歼灭多数清军，取得江东桥战役的胜利。不久即攻下长泰。攻克长泰之后，郑成功集结大军进攻漳州府城，将之层层包围。
四月，清朝为解漳州之围，于是募集百艘船舰进犯厦门，攻郑成功所必救。郑成功遂派陈辉、周瑞等率领百余艘战舰迎击，于崇武大败清军，取得崇武战役的胜利。郑军在海上大捷，因而对漳州城的施压没有稍减；然而漳州守军亦相当顽强，使得围城的势态持续超过半年。
几个月下来，漳州城内的水粮已竭，士卒、百姓饿死者不计其数。据说当时，城中军民互相争夺食物，即使家中有食物者也不敢烹调，因为一旦被发现燃起炊烟的人家就会被抢，更传说有人吃人肉的惨况发生，史载“城中人自相食，百姓十死其八，兵马尽皆枵腹”。
同年九月，清军将领固山额真金砺率领了万人大军开抵福建，进入泉州府；郑成功才下令解除漳州之围以待敌军。郑成功将部队布置于江东，欲用击败陈锦的同样方式，来伏击金砺军，但却遭金砺固山识破，两军展开混战，郑军提督黄山、礼武镇陈俸、右先锋镇廖敬、亲丁镇郭廷、护卫右镇洪承宠都在激战中阵亡。郑军于交战失利后，只能撤退以确保海澄、厦门的安全。清军趁胜收复南靖、漳浦、平和、诏安四县。
三入长江
1654年（清顺治十一年、永历八年），南明定西侯张名振、监军张煌言曾三次率军攻入长江口。一月，南明军乘船溯江而上，到达镇江附近的瓜洲、金山等。四月，南明军再次入长江，直至镇江、仪真（今江苏仪征），离江宁更近了一步。
十二月，张名振等人率船400余艘一直抵达江宁城北的燕子矶一带。清军早有防备，一番激战后，明军退回崇明岛。三“探”长江虽然并未取得大的战果，但南明方面采取敌进我退、敌退我进的海上游击战，令清军完全处于被动挨打的不利态势，无可奈何。
为巩固江宁等地防务，1655年（清顺治十二年、永历九年），清廷将储藏在江宁仓库中的“杀手锏”武器——红衣大炮搬出来安放到镇江的炮台。清廷还没有料到，一次更大规模的长江战役即将来临。
出师不利
1658年（清顺治十五年、永历十二年），清军集中主力在云贵一带围剿南明永历政权，东南一带防守较为空虚。郑成功料想江宁防御薄弱，决定利用这一有利战机，全力进攻江宁，并于八月率船队由舟山北上。然而，郑成功的船队长期活动于福建海域，对浙江海域并不熟悉，再加上天有不测风云，船队航行至羊山（今浙江舟山大洋山岛）海域时，遭到台风袭击。从八月初九至十一，狂风暴雨一直没有停歇。
面对陌生的海域和未能预料的台风，郑成功的船队一下子陷入了绝境。舰船在巨大的风浪中不堪一击，有的直接葬身鱼腹，有的四散漂流，有的则在大陆海岸搁浅。郑军官兵和家眷伤亡惨重，仅溺水而死的就有8000余人，其中甚至还有郑成功的妃嫔和3个儿子。这次猛烈的台风阻止了郑成功北上的步伐，也暂时化解了清军面临的危局。