沙丘之变说的是秦始皇死后，赵高李斯扶持胡亥上位之事。秦始皇巡游归途中经过吴地，从江乘县渡过长江，沿海北上，抵达琅邪、之罘。始皇看见大鱼，即发箭将鱼射杀。接着又沿海西行，到了平原渡口后便病倒了。
始皇暴薨
秦始皇很厌恶谈论“死”，因此群臣中没有人敢于提关于死的事。待到他病势更加沉重时，才命中车府令、兼掌符玺事务的赵高写诏书给长子扶苏说：“参加丧事处理，灵柩到咸阳后安葬。”诏书已封好，但却搁置在赵高处，没有交给使者送出。秋季，七月，丙寅（二十日），始皇在沙丘宫平台驾崩。丞相李斯因皇帝在都城外病逝，唯恐各位皇子及天下发生什么变故，于是就秘不发丧，将棺材停放在能调节冷暖的凉车中，由始皇生前最宠信的宦官在车的右边陪乘。
所到一地，上呈餐饭、百官奏报事务与过去一样，宦官即从车中接受并批复奏事。只有胡亥、赵高及受宠幸的宦官五六个人知道内情。
赵李密谋
赵高素来得到胡亥的信任，恰又怨恨蒙氏兄弟，便劝说胡亥，让他诈称始皇遗诏命杀掉扶苏，立胡亥为太子。胡亥同意了赵高的计策。赵高又说：“这件事如果不与丞相合谋进行，恐怕不能成功。”随即会见丞相李斯，说：“皇上赐给扶苏的诏书及符玺都在胡亥那里。定立太子之事只在您我口中的一句话罢了。这件事将怎么办呢？”李斯说：“怎么能够说这种亡国的话呀！此事不是我们这些为人臣子的人所应当议论的啊！”赵高道：“您的才能、谋略、功勋、人缘以及获扶苏的信任，这五点全部拿来与蒙恬相比，哪一点比得上他呢？”
李斯回答：“都比不上他。”赵高说：“既然如此，那么只要扶苏即位，就必定任用蒙恬为丞相，您最终不能怀揣通侯的印信返归故乡的结局已经是显而易见的了！而胡亥仁慈忠厚，是可以担当皇位继承人的。希望您慎重地考虑一下，作出定夺！”
李斯听后认为赵高说的有理，便与他共同谋划，诈称接受了始皇的遗诏，立胡亥为太子，又篡改始皇给扶苏的诏书，指斥他多年来不能开辟疆土、创立功业，却使士卒大量伤亡，并且数次上书，直言诽谤父皇，日日夜夜地抱怨不能获准解除监军职务，返归咸阳当太子；而将军蒙恬不纠正扶苏的过失，并参与和了解扶苏的图谋。因此令他们自杀，将兵权移交给副将王离。
扶苏自尽
扶苏接到诏书，哭泣着进入内室，打算自杀。蒙恬说：“陛下在外地，并未确立谁是太子。他派我率领三十万军队镇守边陲，令您担任监军，这乃是天下的重任啊。现在仅仅一个使者前来传书，我们就自杀，又怎么能知道其中不是有诈呢？！让我们再奏请证实一下，然后去死也不晚呀。”但是使者多次催促他们自行了断，扶苏于是对蒙恬说：“父亲赐儿子死，还哪里需要再请示查实呢！”随即自杀。
蒙恬不肯死，使者便将他交给官吏治罪，囚禁在阳周；改置李斯的舍人担任护军，然后回报李斯、赵高。胡亥这时已听说扶苏死了，便想释放蒙恬。恰逢蒙毅代替始皇外出祈祷山川神灵求福后返回，赵高即对胡亥说：“先帝想要荐举贤能确定你为太子已经很长时间了，可是蒙毅一直规劝他，认为不可如此。现在不如就把蒙毅杀掉算了！”于是逮捕了蒙毅，将他囚禁到代郡。