张居正5岁识字，7岁能通六经大义，12岁考中秀才，13岁时就参加了乡试，16岁中举人。
1547年（嘉靖二十六年），23岁的张居正考中进士。1567年（隆庆元年）任吏部左侍郎兼东阁大学士。后迁任内阁次辅，为吏部尚书、建极殿大学士。隆庆六年，万历皇帝登基后，张居正代高拱为首辅。当时明神宗朱翊钧年幼，一切军政大事均由张居正主持裁决。
张居正在任内阁首辅10年中，实行了一系列改革措施。
政治：
整顿吏治，加强中央集权制。张居正创制了“考成法”，严格考察各级官吏贯彻朝廷诏旨情况，要求定期向内阁报告地方政事，提高内阁实权，罢免因循守旧、反对变革的顽固派官吏，选用并提拔支持变法的新生力量，为推行新法做了组织准备。并且整顿了邮传和铨政，他的为政方针是：“尊主权，课吏职，行赏罚，一号令”和“强公室，杜私门。”
军事：
为了防御蒙古鞑靼入寇边关，张居正派戚继光守蓟门，李成梁镇辽东，又在东起山海关，西至居庸关的长城明长城上加修了“敌台”3000余座。他还与鞑靼俺达汗之间进行茶马互市贸易，采取和平政策。
从此，北方的边防更加巩固，在二三十年中，明朝和鞑靼没有发生过大的战争，使北方暂免于战争破坏，农业生产有所发展。
万历七年(1579)，张居正又以俺达汗为中介，代表明朝与西藏黄教首领达赖三世（索南坚错）建立了通好和封贡关系。在广东地方，先后任殷正茂和凌云翼为两广军备提督，先后领兵剿灭了广东惠州府的蓝一清、赖元爵，潮州府的林道乾、林凤、诸良宝和琼州府的李茂等叛乱分子，岭表悉定。
这对安定各地人民的生活和保障生产正常进行，发挥了积极作用。
水利：
万历六年（1578年），张居正推荐、起用先前总理河道都御史潘季驯治理黄河、淮河，并兼治运河。潘季驯在治河中贯串了“筑堤束沙，以水攻沙”的原则，很快取得了预期的效果。
万历七年二月，河工告成，河、淮分流。计费不足50万两，为工部节省资金24万两。徐州、淮安之间800余里的长堤平等蜿蜒，河水安流其间。因而，“田庐皆尽已出，数十年弃地，转为耕桑”。黄河得到治理，漕船也可直达北京，“河上万艘得捷于灌输入大司农矣”。
经济：
整顿赋役制度、扭转财政危机，这是张居正改革的重点。他认为赋税的不均和欠额是土地隐没不实的结果，所以要解决财政困难的问题，首要前提就是勘核各类土地，遂于万历八年十一月，下令清查全国土地。
在清查土地的基础上，张居正推行了一条鞭法，改善了国家的财政状况，推动了明朝商品经济的发展，有利于促进资本主义萌芽的产生。
张居正的全面改革，旨在解决明朝两百余年发展中所积留下来的各种问题，以巩固明朝政权。
经过这次改革，强化了中央集权的封建国家机器，基本上实现了“法之必行”、“言之必效”，使明政府的财政收入有了显著的增加，社会经济有所恢复和发展，国库积银达六七百万两之多，储备的粮食多达1300多万石，足够支用十年。比起嘉靖年间国库存粮不够一年用的情况，是一个很大的进步。使十分腐败的明朝政治有了转机。
但是改革不免触动了相当数量的官僚、缙绅和既得利益者的利益，因此很自然地遭遇到了保守派的强烈对抗。再者，历史积弊太深、太顽，已是积重难返。
万历十年（1582年），张居正积劳成疾，迅即病死，反对派立即群起攻讦。张居正成了改革的牺牲品，家产被抄没，家属或死于非命。此后，某些改革的成果虽然保留下来，而大部分已经废殆，就像一道光亮在明朝走向沉暮的历程中一现而逝，并不能遏止衰落的步履。