咸丰十年(1860年)骆秉章升调四川总督，到任之初，整饬吏治，亲督盐政，于蜀南长宁击退并最后消灭云南农民军李永和、蓝朝鼎部，保住了川南的安宁，朝廷西南的盐税收入。
同治二年(1863)四月，流窜作战的石达开全军主力在大渡河边的紫地(今安顺场)，被骆秉章率领的湘军截击。在身陷死地，无由得生的境遇下，石达开为保全军将领士兵的生命，不得已以残余六千余众向骆秉章请降，骆秉章遣散4000余众，为免后患，杀死将领200多人、骨干军士2000余人，石达开也被押到成都问斩。
至此，太平军起事六王，除洪秀全服毒自杀，东王杨秀清被洪指示北王韦昌辉所杀，韦昌辉又被洪秀全密令杀死而外;南王、西王、翼王皆死于骆秉章之手。清政府以此授予骆秉章“赏头品顶戴”、“晋加太子太保衔”、“赏戴双眼花翎”、“晋加一等轻车都尉世职”。同治四年，骆秉章又遣军于甘肃阶州(今武都)，围剿西北反清回军，效忠朝廷不遗余力。
骆秉章作为一介书生，一名儒将，一代显宦，一生的政绩武功远大于文治，因为那是一个天下分崩离析，需要干城之具维护国之长城的时代。虽然，骆秉章的功名始于京师，但他的事业却成就于湖湘。
在擢拔左宗棠，扶助曾国藩，培养一代湘军英才的同时，这个封疆大吏，以远见卓识和选贤任能，使人尽其才的统帅之才甚至亲自参与军事，运筹帷幄，指挥若定。在曾国藩的“湘勇”初创，缺乏经验和能力，屡败屡战之时，骆秉章调度指挥的湘军却纵横驰骋于湖湘赣粤，创造了屡战屡胜的不败记录。后来他又主动让权于曾国藩，成为湘军的总后勤和坚强的靠山。所以，当时朝野公认他是湘军真正的主帅。
骆秉章是广东人，但他却融入湖湘文化，为这一奇葩的盛开作出了自己不可磨灭的贡献。一个地方官对历史的最大奉献，除了安定民心，使区域大治外，更在于为国家培养和举荐不世的人才。
没有骆秉章，就没有布衣成为卿相的，号称“五百年来第一伟人”的左宗棠;就没有一大批清正廉洁，以落魄书生而成为一代名将的湘军人才群。骆秉章参与并鼎力使近代湖湘文化进一步放大与延展，力挽一个历史时代的大厦于即倒，和曾、左、李(鸿章)一起创造了清季“同治中兴”绚烂的政治风景。他与左宗棠的关系，无异于昔日管仲与鲍叔牙的关系，从而构成了近代政坛“最佳搭档”的历史佳话。
治湘十年之后赴蜀的骆秉章并没有离开湘军，他以“治蜀平乱维持稳定”的旗号，带着著名的古文学家刘蓉(他后看来成为左宗棠的重要幕僚和助手)和一支九万之众的精锐湘军入川，与云南造反势力和太平军石达开部展开三年的角逐，名副其实地为湘军西线总指挥。与东线曾国藩、左宗棠遥相呼应，厘定了满清中兴的大局。
对于一个需要统一和安定的国家来说，他无愧于一个忠臣、能臣的称谓。对于黎民百姓来说，所谓的天国造反，只不过是以一个西化的、戏台上的帝王将相取天下而代之的新的称王称霸的政权祸乱天下。除了战乱和家破人亡外，其实不会给他们带来任何福祉和希望。因此，消弭战乱的骆秉章，总还是给予了人们太平、安定的希望和较为宽松的生活环境。这就是他的的历史作用和贡献。