自从1647年（清顺治四年，永历元年）一月在小金门起兵抗清后，郑军转战浙、闽、粤等行省东南沿海，多次帮助明朝宗室与民众渡海定居台湾及东南亚各地。此外，郑成功让华商领取郑府令牌和“国姓爷”旗号，以帮助保护华人在海外经商时的安全；当时确有很多海外华商采取此法，而得以安全出海经商。然而，统领数万人的大军抗清，却始终无法取得较大的根据地，郑成功被迫必须通过海外贸易筹备粮饷。
北伐南京失败后，郑成功所部元气大伤，并且面临军粮不足的问题；为了解决大军的后勤给养问题，郑成功决定听从何斌之建议收复由荷兰殖民主义者侵占的台湾岛。
1661年4月（清顺治十八年，永历十五年农历三月），郑成功留下儿子郑经防守厦门、金门，郑成功亲率将士二万五千、战船数百艘，自金门料罗湾出发，经澎湖，横渡台湾海峡，向台湾进军。荷兰于台岛西南建有两大防御要塞，一为位于大员（今台南市安平区）的热兰遮城，二为位于台江内陆赤崁地方（今台南市中西区）的普罗民遮城。二十四日，郑军进入澎湖海面，狂风暴雨，突然袭来。在极端恶劣的气候条件下，郑成功传令大军连夜破浪前进。
四月初一，郑军利用海水涨潮的机会由鹿耳门水道进入台江内海并于禾寮港（今台南市北区开元寺附近）登陆，意图先求取防御薄弱的普罗民遮城。随后郑军在台江海域与荷兰军舰展开海战，击沉荷军舰赫克特号，取得台江内海控制权，并同时在北线尾地区击败荷兰陆军，以优势兵力包围普罗民遮城。不久，于四月初五即迫使普罗民遮城守军出降。在取得普罗民遮城做为据点之后，郑军随即由海、陆两面围困热兰遮城。
由于考虑到两万大军的粮饷调度不易，郑成功并没有做持久战的打算，一开始即对热兰遮城施压，试图胁迫荷兰军队投降。遭荷兰大员长官揆一拒绝其投降要求之后，郑成功一度下令强攻热兰遮城。由于强攻不下，加之大军粮食短缺，使得郑成功被迫改变策略，派出大部分的军队至南北各地屯田、征收钱粮，以解大军乏粮的燃眉之急，对热兰遮城改采长期包围的战略。
1661年（清顺治十八年，永历十五年）五月初五，郑成功改赤崁为“东都明京”，设承天府及天兴、万年二县。敌军守将描难丁战败投降。于是成功留部将杨朝栋守赤嵌楼，亲自率军乘胜进攻赤嵌城。然而揆一仍然企图据险顽抗，成功命令大军把赤嵌城严密包围起来，发炮向城里进攻。赤嵌城被围困了七个多月，敌军官兵死伤一千六百多人，最后荷军水源被郑军切断，揆一只好扯起白旗，宣告投降。
七月中旬，停泊于外海的荷兰援军遭遇强风侵袭，被迫离开大员海岸。八月中旬，荷、郑两军于台江内海展开激烈海战，郑军大获全胜，击沉一艘荷兰军舰，并夺取船只数艘，自此荷军丧失主动出击的能力。荷兰大员长官揆一投降条约上签了字。在十二月二十日向郑成功屈服，揆一率领残敌五百人狼狈退出台湾。