永平十八年（75年），汉明帝驾崩，焉耆（今新疆焉耆回族自治县）国乘汉朝大丧的机会，围攻西域都护陈睦，将其杀害。班超孤立无援，而龟兹、姑墨（今新疆温宿县、阿克苏市一带）等国也屡屡发兵，进攻汉朝属国疏勒。班超与疏勒王忠互为犄角，首尾呼应，在盘橐城据守。虽然势单力孤，但仍坚持了一年多。
建初元年（76年），汉章帝刘炟即位，朝廷认为陈睦已死，担心班超独处边陲，难以支持，于是下诏命班超回国。班超受命将归的时候，疏勒举国忧恐。都尉黎弇说：“汉使如果离开我们，我们必定会再次被龟兹灭亡。我实在不忍心看到汉使离去。”说罢，便拔刀自刎而死。
班超率部至属国于阗，于阗国王和百姓都放声大哭，他们说：“我们依靠汉使，就好比孩子依靠父母一样，你们千万不能回去。”不少人还抱住班超的马腿苦苦挽留。班超见状，自知于阗父老决不会让他东归，而他也想留在这里，完成他立功异域的宏愿，便决定暂不回汉朝，重返疏勒。疏勒有两座城在班超走后，已经重新归降了龟兹，并且与尉头国（今新疆阿合奇县）联合起来，意图造成大乱。班超将反叛首领逮捕，又击破尉头国，斩杀了六百多人，才使疏勒再次安定。
建初三年（78年），班超征召各属国的士兵一万多人攻破姑墨国，斩杀了七百人，将龟兹孤立。建初五年（80年），班超上书给章帝，分析西域各国形势及自己的处境，提出了平定西域各国的主张，他说： “臣曾经看到先帝想再通西域，因而往北进击匈奴，向西域派出使者，鄯善国和于阗国当即归附大汉。现在拘弥、莎车、疏勒、月氏、乌孙、康居等国又愿意归顺汉朝，共同出力，攻灭龟兹，开辟通往汉朝的道路。”
“如果我们攻下了龟兹，那么西域尚未归服的国家就屈指可数了。臣心中独自思量，臣原来虽然只是个军中的小吏，但却很想象谷吉那样在远方为国效命，像张骞那样在旷野捐躯。从前魏绛只是一个小国的大夫，还能与诸戎订立和盟，何况臣今天仰承大汉的声威，难道不能竭尽铅刀一割的作用吗？前汉议论西域形势的人都说只有打通西域三十六个国家，就称得上折断了匈奴的右臂。
现在，西域的各个国家，那怕是极边远的小国，没有不愿意再次归附汉朝的，大小国家都十分高兴，自愿进贡的络绎不绝，只有焉耆、龟兹二国不服从我们。臣先前曾和三十六个部下奉命出使西域，历尽艰难危困，自从孤守疏勒以来，至今也已经五年了，对于西域的情况，臣较为熟悉。曾经问过大小城廓的人，他们都认为依靠大汉与依靠天一样可靠。由此看来，葱岭（今帕米尔高原和昆仑山脉西段、喀剌昆仑山脉东南段）的道路是可以打通的；葱岭一通，那么就可以征服龟兹了。现在我们应该封龟兹国的侍子白霸为龟兹国王，派几百名步骑兵护送他回来，与其它各属国军队联合作战。要不了多久，就可以擒获现在的龟兹王。”
“用夷狄来攻夷狄，这是最好的计策啊！臣看到莎车、疏勒两国田地肥广，草茂畜繁，不同于敦煌、鄯善两地。朝廷在那里驻军粮食可以自给自足，不须耗费国内的财力物力。而且，姑墨、温宿二国的国王又全是龟兹国所册立的，既不是那两国的人，就会进一步相互对立和厌弃，这种情况必定会导致反叛和出降，如果这两国归降我们，那么龟兹自然就可以攻破了。臣希望朝廷发下臣的奏章，看能否参照办理，如果万一获得成功，臣就是死了又何恨之有？臣下区区之身，承蒙上天的保佑，暗中希望不至于马上就死，能够亲眼看到西域平定、陛下举起预祝万寿无疆的酒杯，向祖庙报功、向天下宣布喜讯的日子。”
班超在上书中提出了“以夷制夷”的策略。章帝览表后，知道班超的功业可以成功，非常满意，准备增加班超的力量。平陵人徐干与班超志同道合，请求奋身异域，辅佐班超。朝廷当即任命他为代理司马，派他率一千人去增援班超。