在公元前312年，由于在加沙之战中的溃败，整个安提克家族的霸业开始走入下行。虽然父子二人依靠这强大的体量资源，始终对任何一方的强敌都保持着压倒性的态势，但是也难免会落入双拳难敌四手的双重窘境。以至于任何暂时性的和平妥协，都会在局势发生微妙变化后被立即撕毁。双方的这些不间断抗争，终将在十年后引爆出再次决定命运走向的伊普苏斯之战。塞琉古的东方势力崛起。
相比那些早已获得功绩与地盘的老派继业者，塞琉古无疑是这个群体中的异类。虽然曾在亚历山大麾下出任过近卫军指挥官，却根本没资历与众多具有家族背景的同僚们抗争。因此，当他成为两河流域的巴比伦尼亚总督后，也很容因安提克大军的东征而遭轻易驱逐。此后只能寄居埃及，为缺乏军事指挥能力的托勒密打下手。
好在加沙之战的胜利，让塞琉古重新看到了希望。他很快在公元前311年获得托勒密支持，带着只有1000人的小分队潜回两河流域，准备重新占据属于自己的巴比伦城。资助者也希望以这种低成本的挖墙脚行为，削弱安提克刚刚建立的帝国式威严。何况塞琉古与许多心高气傲的马其顿贵族不同，善于以统战手法笼络本地居民，因此被许多亚洲地方派也视为理想的统治者。结果，首先有一批马其顿老兵在北面的哈兰支持他回归，接着就是全巴比伦居民的夹道欢迎。唯有终于安提克的守备队，躲在卫城要塞中坚守不出。塞琉古也不惜采用拦河筑坝的破坏性手段，直接放水冲毁夯土城墙。从而确保自己对两河流域的初步掌控。
此时的安提克还忙于在西部同其他继业者对峙，便派遣驻米底和阿里亚两省的部队前往镇压。全军数量达到非常可观的10000步兵与7000骑兵，而塞琉古只能动用3000名步兵和400骑兵与之对抗。但依靠自己对巴比伦尼亚地形的熟悉，成功在底格里斯河畔的沼泽中设下埋伏。等到对手不知不觉的从边上经过，便以迅雷不及掩耳之势击溃了那些马其顿裔核心。然后靠着自己的不错名声，让众多担任仆从的波斯-伊朗裔部队归降。这样不仅保住了美索不达米亚平原，还顺势占领了东面的米底和埃兰。哪怕安提克父子分别在后来的2年内发兵讨伐，也只能占据因长期动荡而大不如前的巴比伦废墟。时间一长就会因补给不足而离开，完全不能限制塞琉古势力的扩张。
到公元前310年秋季，塞琉古又用奇袭策略击败了德米特里乌斯，暂时解决了来自西方的重大威胁。安提克迫于无奈，只能将整个东方拱手相让。这让塞琉古得以集中力量进行自己的东征，将急需大部队增援的巴克特里亚控制下来，并沿着亚历山大的足迹南下印度。若非有紧急消息从大后方传来，他完全有可能去直接摧毁那个新冒头的孔雀帝国。
地中海东部的群雄乱斗
在塞琉古逐步扩充自己的东方帝国时，安提克也始终将战略重心限定在以小亚细亚半岛为核心的西部。为此，他必须在北线迎战马其顿本土的卡山德和随时可能参战的利西马库斯，还要时刻提防从南方跑来偷袭的托勒密。以上4股势力相互牵制，一度形成非常激烈的群魔乱舞状态。
公元前308年，德米特里乌斯奉命登陆雅典，并以这座古老的海港城市作为指挥中心。但拥有更多海军资源的托勒密，也将成功的将海权影响扩展到塞浦路斯。虽然他们无力攻取希腊本土的科林斯地峡，却能在大半个伯罗奔尼撒半岛保持长期存在。因此，刚刚西渡的安提克势力，就必须面对南北两头的合力夹击。不过，德米特里乌斯看穿了对手本质，主动将战火烧到塞浦路斯岛，企图切断顽敌的海上机动，并在第二次萨拉米斯海战中大获全胜。但罗德岛的亲托勒密态度，又让他在那里经历了一整场失败围攻。最后也只能接收平局，等于是不能将埃及舰队逐回老家。
相比之下，资源匮乏的卡山德就无法在大部分交手中维持均衡。虽然父亲曾是德高望重的欧洲总督安提帕特，但他同样也是谋杀亚历山大全部遗孀的策划者。更为糟糕的是，亚历山大东征以来的战争不断，让马其顿本土的人力资源濒临崩溃。当初的王国还可以靠着希腊和色雷斯附庸生存，但以上地区现在大都不在自己控制之下。因此，他不仅不能阻挡德米特里乌斯的缓慢推进，甚至连作为基本盘的帖撒利地区都要丢失殆尽。安提克也正是吃准了这个弱点，开始对他的任何停战协议都置若罔闻。只想尽快将其终结，使自己和儿子成为真正意义上的马其顿合法君主。若不是有托勒密和塞琉古的努力拖延，这个梦想还真有可能提前实现。
于是在极为紧要的公元前303年，卡山德向安提克以外的所有继业者阵营提出倡议，希望大家能再度联手去共同攻击老对手。坐拥色雷斯的莱西马库斯首先承诺援助，接着就是南方的托勒密火线加盟，而远在东方塞琉古也不过是晚些时候才对使者点头。他们计划绕开岛屿众多的爱琴海水域，直接从小亚细亚和叙利亚两头发难。这样既可以让安提克疲于奔命，也能将主力呆在欧洲的德米特里乌斯也吸引回去。
步入伊普苏斯战场
公元前302年，韬光养晦多年的莱西马库斯突然发难，率领超过万人的部队渡过赫勒斯滂海峡。在分兵7000进攻沿海的希腊城市群后，自己带着余下部队直接冲向内陆的弗里几亚。安提克不得不从叙利亚北部的安条克城北上阻拦，并让儿子德米特里乌斯从希腊返回东部战场。
接着，厉兵秣马的卡山德也派出兄弟普利斯塔库斯，率领一支超过20000人的部队增援小亚细亚战场。但苦于马其顿境内的船只不足，只能先从陆路抵达赫勒斯滂海峡，然后再分三批坐船渡海。
结果，德米特里乌斯指挥的舰队突然向北杀到，将刚刚上路的第二批人全歼在海上。虽然稍后出发的第三波人没有遭遇拦截，却也非常不凑巧的遭遇了强劲风暴。于是，这支咬紧牙凑出来的有生力量，就只剩下约1/3的兵力还能继续参与战争。
正因如此，已经过度深入前线的莱西马库斯部队，无法以优势兵力迎战迅速抵达的安提克主力。他们先后两次遭经验丰富的马其顿老将包围，在营地内忍受饥饿和无休止的弩炮射击。最后在当年冬季勉强突围，却因为大半年的连续作战而异常疲劳。好在寒冬的降临让战争暂停，让他们得以同侥幸赶来的卡山德援军汇合。
但表现最糟糕的无疑还是托勒密。当他确信安提克已带着大部分野战军离开叙利亚，便从黎巴嫩沿海发兵突袭。其主要的攻击目标，不仅有古老的区域重镇大马士革，也包括位于海岸的大型港口城市西顿。然而，由于那里的多面环水地形，让攻坚战拖延为艰苦的长期围困。期间，不断有关于莱西马库斯战败的情报传来，让这位不善正面对决的新法老也感到胆战心惊。等到传说安提克已回师南方的假消息流行起来，埃及军队便立刻丢下围攻阵地跑路，一门心思回南方去保卫尼罗河流域。
所以，最后挽救反安提克同盟命运的力量，还是从千里外匆匆赶回来的塞琉古。他麾下不仅有最多的步骑兵力量，而且带着100辆波斯式的刀轮战车。由于不断接到从西方传来的不利情报，他果断结束了与孔雀帝国的隔河对峙。为此，不惜将女儿许配给印度君主旃陀罗笈多，让后来的阿育王也拥有了1/4希腊血统。同时还默认了他们对旁遮普的侵占，甚至将整个印度流域和阿富汗南部的阿拉霍西亚都割让出去。作为回报，足足400头印度战象出现在他军队的战斗序列之中。
关键对决
公元前301年春季，安提克突然发现自己的仇敌们竟主动到齐。除了弱不禁风的托勒密和只善于搞宫廷阴谋的卡山德，最难对付的利西马库斯与塞琉古本人都出现在自己阵前。双方不约而同的移动到弗里几亚，以便在内陆的空旷地带上展开全部军力。
在儿子的援军抵达后，安提克阵营的部队数量暴涨到70000步兵、10000骑兵和75头稍早获得的印度战象。其中仅使用马其顿长枪的方阵步兵就多达40000，包括8000名从希腊战场赶来的欧洲核心驻军。各类轻步兵的数目也高达30000，不乏德米特里乌斯从各希腊城市搜罗来的同盟部队。但全军的攻击重心，依旧是部署在侧翼的骑兵。除大家喜闻乐见的马其顿贵族和希腊冒险家外，就是来自卡帕多西亚、亚美尼亚或米底的亚洲精英战士。
反安提克同盟的联军，此时已努力将总兵力增加到64000名步兵、15000名骑兵和至关重要的400头战象。其中，塞琉古的各东方省份驻军占据大头，甚至几乎垄断了大部分骑兵分队。一些从中亚边区招募的轻装弓骑兵，也首次有机会参与如此高规格的正面决战。莱西马库斯与普利斯塔库斯的残兵，大都是维持着最后战力的步兵部队。至于被大量启用的波斯战车，则没有被直接派上战场。
在战前的部署上，两军也都遵从经典的马其顿战术体系。区别仅仅在于安提克阵营将大部分骑兵部署在右翼，由一贯善于指挥马上交锋的德米特里乌斯率领。反对派联军便将大部分骑兵部署在左翼，由塞琉古的儿子，也是后来的安条克一世指挥。由于他们拥有更多战象，所以将相当部分部署在全军最后方，由塞琉古本人亲自指挥。安提克却只能将全部大象放置在全军前排，与对手的部分同类部队抗衡。自己亲自节制的少量预备队，就只有骑兵组成。
战斗开始后，两军的战象和轻步兵首先在步兵战线之间的空地上对决。由于使用的武器、战法和畜力都完全一样，也就在旗鼓相当之余不再能提供更多决胜机遇。接着，安提克阵营派右翼骑兵开启强攻，瞬间就压制了联军方面的左翼主力。面对一贯勇武的德米特里乌斯，尚欠缺经验的安条克就完全不是对手。但由于骑兵数量并不吃亏且秩序组织保存完好，所以从始至终都没有出现溃退场面。相反，他们的边打边撤举动，成功吸引了对方骑兵的全部注意力。在反反复复的拉锯中，将对手逐步调离了主战场。
此刻，双方的步兵方阵也开始了激烈交锋。由于都是主力尽出，所以绝大部分参战者都是根正苗红的马其顿后裔，使得彼此很难拉开实力差距。尽管安提克阵营的总数略多于对方，但在方阵团层面是基本持平。因此，就不会出现那种局部突破或雪崩式一边倒的情况。当然，这也对两军士兵的体能和意志力提出了更高考验。
一直在象背上观察局势的塞琉古，此时已注意到对手的右翼和中路之间存在某个空档。类似情况也在之前的加沙战役中出现，并成为了他开启逆袭之路的关键所在。于是就出动身边的大部分战象，赶往左翼支援自己的儿子抵抗。
此举也立刻动摇了德米特里乌斯所建立的微弱优势。由于许多骑兵的马匹不曾近距离接触大象，很容易被陌生的气味和嘶吼所惊吓，不再乖乖听从骑手的口头指令。但塞琉古的象队也没有径直冲散他们，而是以压迫手段进行包围，并通过喊话希望有识之士能选择弃暗投明。结果，德米特里乌斯和他的大部分骑兵就被完全阻隔起来，无力回到主战场去协助夹攻。
利用这个绝好的机会，塞琉古下令部分左翼的骑兵迂回，成功驱逐了对方的侧翼轻装步兵。随后派出本方的轻步兵，迅速穿过由象队为他们撑起的突击通道。由于安提克的重步兵都忙于应付正面的强敌，根本无力阻止这些快速行动。等到发现大事不好，已经有同伴在漫天飞舞的标枪和箭矢攻击中倒下。联军阵营更是索性将部分右翼的辅助骑兵也调往强侧，加强对这个空档的冲击力度。其中就有那些善于骑射的中亚牧民，进一步摧残着对面步兵方阵的薄弱后背。在几个方向的重压之下，部分士兵终于开始出现恐慌，进而造成整个战线的多米诺骨牌式崩溃。
在二线干着急的安提克本人，立刻带兵跑去右翼组织溃兵逃跑，结果自己也被不断涌上来的步骑兵包围。虽然他始终坚信儿子德米特里乌斯能及时迂回来救，却在希望来临前就被几支标枪命中身亡。曾经为两代马其顿国王效犬马之劳的悍将，便在这样悲催的结局下完成了历史使命。更多部下也因他的败亡而失去斗志，从而让伊普苏斯之战的结局被彻底定格下来。
战后，德米特里乌斯率领部分骑兵突围，并成功重组了4000名维持原序列的步兵。他们一路跑到爱琴海边的港口以佛所，头也不回的登船去往希腊。因为行动过于仓促，连放在城中的大笔资金储备都来不及拿走。等所有人穿过大海，更会沮丧的发现自己已完全为各希腊城市所抵制。
那些留在亚洲的领地，也难道继业者们的二度瓜分。塞琉古不仅控制了大部分叙利亚地区，还将西部边界扩张到乞里西亚和卡帕多西亚。但小亚细亚半岛的其余部分就势必留给付出高昂代价的莱西马库斯。而提前撤退的托勒密与只求自保的卡山德，就没能通过这次胜利分到什么。
虽然安提克的死，在实际上以预示着继业者争霸战争的落幕临近。但余下继位大佬间的新矛盾也是一触即发，甚至会将新仇传递给后代，直到自己的家族失去所有权力为止。更多形形色色的周边势力，也必将利用这些战乱来扩充自身势力，共同塑造出完全不同的崭新世界。