班固和班超是兄妹，当时陇右地区豪强趁平定西羌之机举兵叛乱，班超于是投笔从戎。窦固欣赏其才干，于是派他和郭恂一起出使西域。班超带着三十六人首先到了鄯善国（今新疆若羌），鄯善国王刚开始非常热情，可后来突然就变得很冷淡，班超意识到对方很有可能和北匈奴勾结了起来。于是他与随从们一起故作惊慌之状，吸引对方的注意，随后又故意制造出酒醉的假象，让对方知道他们其实早已经识破了他们的图谋。鄯善国王不知真相，果然大感惊惧，立即表示愿意与汉朝重新交好，并诚心表态要侍奉汉朝皇帝。
此后，班超又到于阗国（今新疆和田），当时于阗国王正受制于匈奴，称自己不敢擅自决定与汉朝交往的事宜，必须先征求匈奴使者的意见。班超于是前去面见匈奴使者，对其晓以利害，并趁其不备，突然发动攻势，匈奴使者果然被刀斩于帐中。第二天，班超把匈奴使者的头颅展示给了于阗国王，国王大感恐惧，立刻表示愿意归顺汉朝，并派兵跟随班超一起攻打北匈奴。班超和于阗兵一起逼近盘橐城（今新疆喀什），当时北匈奴驻军于此，他们自知难以与汉军抗衡，立即弃城而逃。西域随即平定。
此后，班超在西域又滞留了三十一年，他苦心经营西域，为汉朝的边境安稳立下了汗马功劳。