中国首个实行大一统的皇帝就是秦始皇嬴政，他灭六国平边境，真正意义上使中国成为统一国家。统一全国后，嬴政对于边境也比较关心主动挑事的匈奴就派兵攻打，别的偏远地区就疏通道路，加强管理。
秦始皇统一六国以前，注意到对西南、东南和西北地区少数民族的统治，从而加强了以华夏民族为主的多民族的统一国家的政治关系和文化关系。在统一以后，就在西南少数民族地区置吏，使之成为秦国的一个组成部分。秦灭楚后，就进一步统一东南越族地区，于东瓯和闽越之地建立了闽中郡（在今福建福州市）。
随后秦始皇命令屠睢统率50万大军分五路南下，深入今湖南、广东和江西境内。同时发配负债的贫民、赘婿、贾人支援战争，终于统一了南越和西瓯地区，建置了南海郡、桂林郡和象郡。从此这些地区就成为秦国的疆域。战国后期从西到北有一支强大的游牧部落——匈奴勃然兴起，活动在阴山之北的头曼城（今内蒙古五原东北的阴山北麓），其酋长头曼单于经常利用行动迅速的骑兵深入中原掠夺粮食、人口，焚烧村舍。赵武灵王因此采取防御措施，移民开垦。但是仍不能阻止匈奴的南下，九原河南（指黄河以南）一带为其所占有。
始皇帝二十六年（前221年），迁3万户到河北榆中垦殖，同时在原来秦、赵、燕的北边长城基础上，建成长达5000里的长城。
岭南地区，秦始皇征服百越。史籍称先秦时期岭南是烟瘴南蛮之地，刀耕火种的氏族社会，至秦军南下带来先进技术始融入文明。秦军南下带来了北方中原农耕技术与先进文化，使岭南地区迅速从刀耕火种时代平稳进入农耕文明时代。秦攻百越战争是秦始皇统一战争的重要组成部分，它对促进中原与百越的融合及百越社会政治、经济和文化的发展都起着不可忽视的作用。
北方匈奴，秦始皇对其毫不手软。始皇帝三十三年（前214年）春，蒙恬统主力军从上郡（郡治肤施，今陕西榆林市南）北出长城攻其东；杨翁子率偏师由肖关（宁夏固原东南）出长城攻其西。匈奴败逃。秦遂取河南地（内蒙古乌加河以南及伊克昭盟地）。沿河置44县，移民垦守。因匈奴不断来攻，次年秋，秦始皇复命蒙恬军又北渡黄河，取高阙（内蒙古狼山中部计兰山口），攻占阳山（内蒙古乌加河北的狼山、阴山）、北假（乌加河以南夹山带河地区）。匈奴不敌，向北迁徙。为巩固河南地区，秦置九原郡（郡治九原，内蒙古包头市西北）。这场反击战，解除了匈奴贵族的侵扰与破坏，“悉收河南地”，使今河套内外，大河南北的广大地区，在一个相当长的时间内摆脱了兵祸的灾难。
秦始皇为开拓西南，由于西南各族人民和内地有着长期的交往，决定打通西南。派常頞通西南夷。常頞以其交通受阻，乃发众开凿了一条从今四川宜宾通往云南滇池一带的栈道，因“其处险阨”，“道广才五尺”，故名五尺道。栈道开通后，大秦的势力直接抵达且兰、夜郎、邛都、昆明等地，并在这里设官“置吏”，建立了行政机构。与此同时，秦又经蜀郡，加强了与邛都、筰、冉者的联系，并使之纳入了郡县制的行政系统。
从此，西南少数民族地区不仅密切了与内地的关系，而且成为了统一多民族国家的一部分。此外，秦始皇还开了通往西南的五尺道，大致自今四川宜宾至云南曲靖一线，控制了当地的部族国家，将政治势力伸入了云贵高原。