孙权继承父兄事业时，江东之地刚刚安定，但“深险之地，犹未尽从，流寓之士，皆以安危去就为意”。只有张昭、周瑜、程普、吕范等人认为孙权“可与共成大业”，一心一意辅佐他，并延聘名士鲁肃、诸葛瑾等协同治理江东。
公元208年7月，孙权联合刘备在赤壁之战中大败曹操。经此一战，孙权不仅保住了江东，还有机会扩大地盘。在这场战役中，周瑜和鲁肃起了关键作用。
当时曹操的南下大军号称80万，而孙权的兵力不足5万，刘备也只有1万兵力。曹操写信恫吓孙权，信中说：“今治水军80万众，方与将军会猎于吴。”
孙权把信给群下看，群下“莫不响震失色”。张昭等人主张降曹，只有鲁肃不做声。孙权起身更衣，鲁肃追上去，劝孙权“莫用众人之议”。
孙权叹息道：“诸人持议，甚失孤望。今卿廓开大计，正与孤同。”当时周瑜在番阳出差，鲁肃劝孙权召周瑜回来商议。周瑜回来后，也力主抗曹，他向孙权保证，只要给他数万精兵，就可以打败曹操。孙权抚其背说：“公瑾（周瑜字公瑾），卿言至此，甚合孤心。子布、元表诸人，各顾妻子，挟持私虑，深失所望；独卿与子敬（鲁肃字子敬）与孤同耳，此天以卿二人赞孤也。”就这样定下了联合刘备共同抗曹的大计，打响了惊心动魄的赤壁之战。
孙权之所以如此信任周瑜，是因为周瑜与其兄孙策是“总角之交”，亲如兄弟。孙策死后，周瑜成为孙权最得力的助手。曹操曾想离间孙权和周瑜的关系，派有名的说客蒋干游说周瑜。周瑜对蒋干说：“子翼良苦，远涉江湖，为曹氏作说客邪？”一语道破了蒋干的来意，使蒋干哑口无言。周瑜又对蒋干说：“丈夫处世，遇知己之主，外托君臣之义，内结骨肉之恩，言行计从，祸福共之，假使苏、张复生，能移其意乎？”蒋干回去向曹操汇报，称周瑜“雅量高致，非言辞所能间也”。
孙权待周瑜如兄长，并委以重任。程普年纪比周瑜大，他不服气，屡次凌侮周瑜，但周瑜“折节下之，终不与校”。程普后来对周瑜非常敬服，对人说：“与周公瑾交，若饮醇醪，不觉自醉。”可惜周瑜英年早逝，在赤壁之战后不仅就病死在巴丘。孙权“闻之哀恸，自迎其丧于芜湖”。他说：“公瑾有王佐之资，今忽短命，孤何赖哉！”
鲁肃是周瑜推荐给孙权的。周瑜对孙权说：“肃才宜佐时，当广求其比以成功业。”孙权马上和鲁肃见面，两人“合榻对饮”，鲁肃向孙权陈述了“保守江东以观天下之衅”，“剿除黄祖，进伐刘表，竞长江所极，据而有之”的战略构想，孙权嘴上说“不敢当”，但内心暗中认同。张昭看不起鲁肃，说他“年少粗疏”，孙权反而更加看重鲁肃。周瑜死后，孙权以鲁肃为奋武校尉，代替周瑜领兵。