1850年11月22日，广西道上，钦差大臣林则徐奉旨赴任，日夜兼行百余里，至广东潮州普宁，不幸突然死亡。
林则徐的死讯传到北京，咸丰皇帝特别颁发了《御祭文》和《御赐碑文》，盛赞林则徐一生的业绩。他的死也引起了封建地主阶级士大夫极大的震动，纷纷以诗文和挽联等形式来悼念这位伟人：痛惜林文忠，将星陨闽漳。
天若遗此老，鼠贼安足当！
千古英雄皆堕泪，四方妇孺尽知名。
林则徐的死使朝野如此哀悼和重视，乃是由于他不仅在帝国主义列强侵入我国大门时，第一个奋起组织抵抗，坚持严禁鸦片，惩办走私活动，从而揭开了近代中国反侵略斗争的序幕；而且他为反抗外国列强，挽救民族危机，不囿于传统旧习，放眼世界，探求新知；同时他又比较注意发展生产和关心民生疾苦。无论在整顿河工、兴修水利、救灾放赈，还是在查禁鸦片、改革财政等方面都表现了杰出的才干。
这样一位既干练又爱国的边疆大员在奉旨赴任途中突然亡故，这就不能不使人们产生种种的猜疑和传说，所以对于林则徐的死因，前人或后人都有各种记载和传说。前人的记载就有多说。
一说认为林则徐是在赴任途中病死。如《清史稿》本传说：林则徐“行次潮州，病卒”。又施鸿保的《闽杂记》卷四，对于林则徐死亡前夕情况有较详细的记载：“公患痔漏久，体已赢，至是力疾起行，十一日抵潮州，复患痢，潮守刘晋请暂留养疾，不可。次日遂薨于普宁行馆。”一般官方记载都持此说。
另一说则谓林则徐系洋商买通厨人投毒谋害致死。张幼珊的《果庵随笔》谓：“禁烟事起，广州之十三行食夷利者，恨林公则徐刺骨，……后公再起督师粤西，彼辈惧其重来，将大不利，则又预以重金贿其厨人某，谋施毒。公次潮陽（按应为普宁），厨人进糜，而又巴豆投之。巴豆能泄泻，因病泄不已，委顿而卒。或劝其公子穷究其事，清例，凡毒死者，须开棺验视。家人忍而不请。其是疆吏虽微有所闻，亦不欲多事。“又广东《东莞县志。逸事余录》所载内容与上述基本相同，但是却直接指出谋害者乃是广东十三洋行总商伍氏（指伍绍荣）。
因伍氏曾被林则徐在查禁鸦片时锁拿于越华书院，故而忌恨在心，这次又闻林则徐起任广西巡抚，伍氏忧其再次复职督抚广东，特遣派亲信携巨款贿赂林的厨师，用夷药投入食品中，致使林则徐一路上泄泻不止，终于委顿而死。另有一个叫平如衡的在《林则徐家书。著者小史》中则说是”被奸徒以黄蜡毒死者“。
近人则依据前人的有关材料和新发现的记载，加以排比考证，提出了几种不同看法。有人根据林则徐在临死时曾三呼“星斗南”的说法，认为“星斗南”者，就是指洋商聚居之地的“新豆栏”。
近人王逸塘的《今传是楼诗话》引录张之洞族孙张祖继诗集《民诗草》中《拜林文忠小像》的自注说：“新豆栏，广东要地。公临殁呼之，人讹为星斗南。孝达公莅此，始悟其语。”对此，《林则徐传》的作者杨国桢则进一步考证，认为林则徐临死大呼的“星斗南”，系指当时洋商聚居之地“新豆栏”，而福建方言“星斗南”与“新豆栏”的发音相同，由此说明林则徐在临死时已发觉自己受洋商所害，所以连呼“新豆栏”。
近年来又有人不同意上述说法，他们根据新近发现的林则徐《讣文》和林则徐之子林汝舟《致陈子茂书》等材料，认为林则徐的死因不是被毒死也并不只是腹泻。自11月12日至15日，林则徐一直在赶路，没有服药，所以吐泻情况已很严重。
15、16日服用“中和之剂”后，吐泻情况有所好转，但林则徐抱病继续日夜兼程，辛劳颠簸，身体得不到休息，病情则转为“胸次结胀”、“痰喘发厥”，引发了心肺旧疾，以致“两脉俱空，上喘下坠”，“喘急愈甚”。在元气大亏，脾胃虚寒的情况下，医生却又“投以参桂重剂”、“连进葠剂”，结果药力未及奏效，反使喘咳增加，舌蹇气促，加上他已是66岁高龄之人，经不起路途颠簸，终致无法挽救。